Thèse soutenue

Biomarqueurs pronostiques et prédictifs des CBNPC de stades précoces : étude moléculaire de l'essai de phase 3 IFCT 0002
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Auteur / Autrice : Emmanuel Bergot
Direction : Gérard Zalcman
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Recherche clinique, innovation, technologie, santé
Date : Soutenance en 2012
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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L’objectif de ce travail de thèse était d’analyser selon un plan statistique rigoureux et conforme aux recommandations REMARK, le caractère pronostique et/ou prédictif de 18 biomarqueurs moléculaires et de l’expression de la β-Tubuline de Classe III (TUBB3) chez les patients avec CBNPC de stade I-II inclus dans l’essai de phase III de chimiothérapie péri-opératoire IFCT-0002. La méthylation du promoteur de RASSF1A et l’expression de TUBB3 se sont avérées de puissants facteurs pronostiques indépendants de survie. Nous avons mis en évidence pour la première fois le caractère prédictif indépendant de la méthylation de RASSF1A sur la survie sans récidive des patients traités par une chimiothérapie à base de carboplatine-paclitaxel versus ceux traités par cisplatine-gemcitabine. Ce lien potentiel a été étayé sur le plan biologique, par la mise en évidence de la modification du phénotype de lignées de cellules épithéliales bronchiques immortalisées, secondaire à l’invalidation de RASSF1A par ARN-interférence, en rapport avec une redistribution de la tubuline. Par ailleurs, nous avons confirmé sur le plan expérimental le lien statistique retrouvé entre K-RAS et l’expression de TUBB3, puisque la déplétion de la protéine K-RAS par deux transfection de petits ARN-interférents spécifiques, et l’inhibition pharmacologique des effecteurs de la voie de signalisation de K-RAS (Raf, MEK, PI3-K), entraîne une diminution de l’expression de la TUBB3 dans ces mêmes lignées. A l’inverse, les altérations de l’EGFR prises individuellement ou en association (mutation, augmentation du nombre de copies du gène et polymorphisme de l’intron 1A) ne semblent ni pronostiques ou prédictives.