L'activateur tissulaire du plasminogène dans le système nerveux central : de la neuroprotection à l'imagerie moléculaire

Tissue plasminogen activator in the central nervous system : from neuroprotection to molecular imaging

• Auteur / Autrice : Axel Montagne
• Direction : Denis Vivien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Inflammation

Système nerveux

Thérapeutique

Dégénérescence (pathologie)

Neurones

Neurotoxicologie

Thrombolyse

Activateur tissulaire du plasminogène

Résumé

La fibrinolyse par injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est actuellement le seul traitement autorisé dans la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux (AVC) de type ischémique. Néanmoins, de nombreuses études expérimentales plaident pour un effet pro-excitotoxique du tPA sur les neurones. Par des études expérimentales, nous avons démontré que le tPA avait des effets pro-neurotoxiques en interagissant avec les récepteurs extrasynaptiques de type NMDA contenant la sous-unité GluN-2D. Nous montrons que, lors de la thrombolyse, l’utilisation combinée d’antagonistes (UBP145 ou mémantine) ciblant spécifiquement les récepteurs NMDA impliqués dans la pro-excitotoxicité du tPA pourrait être une stratégie adjonctive efficace. L’imagerie moléculaire permet de révéler et d’analyser, à un stade précoce, des manifestations moléculaires accompagnant certaines pathologies que l’imagerie conventionnelle ne révèle souvent que trop tardivement. Parmi les méthodes contemporaines d’imagerie médicale, l’IRM offre l’avantage unique d’être non-invasive et de fournir une grande résolution spatiale. De ce constat, nous avons développé et optimisé l’imagerie moléculaire de l’activation endothéliale à l’aide d’un agent de contraste ciblant des molécules associées à l’inflammation, en particulier la molécule d’adhésion VCAM-1. Nos travaux montrent qu’il est possible d’évaluer l’inflammation du système nerveux central de manière non-invasive, semi-quantitative et avec une grande sensibilité. Cette approche pourrait permettre de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire dans la phase subaiguë de l’AVC.

Fibrinolysis with intravenous tissue plasminogen activator (tPA) is currently the only approved treatment in the acute phase of stroke. However, many experimental studies plead for a pro-excitotoxic effect of tPA on neurons. Through experimental studies, we demonstrated that tPA has pro-neurotoxic effects by interacting with GluN-2D-containing extrasynaptic NMDA receptors. We show that, during thrombolysis, the use of antagonists (UBP145 or memantine) specifically targeting NMDA receptors involved in the pro-excitotoxic effect of tPA would be an efficient adjunctive strategy. Molecular imaging allows early revealing and analyzing molecular events accompanying diseases that conventional imaging often evidences too late. Among contemporary methods of imaging, MRI has the unique advantage to be non-invasive and to provide a high spatial resolution. From this observation, we developed and optimized molecular imaging of endothelial activation with a contrast agent targeting molecules associated with inflammation, especially VCAM-1. Our works show that it is possible to evaluate inflammation of the central nervous system (CNS) with non-invasive and semi-quantitative manners, and a high sensitivity. This approach would allow selecting patients the most likely to benefit of anti-inflammatory treatment in the subacute phase of ischemic stroke.