Mécanismes des effets délétères de l'activateur tissulaire du plasminogène sur l'unité neurovasculaire ischémique

Mechanisms of the deleterious effects of tissue plasminogen activator on the ischemic neurovascular unit

• Auteur / Autrice : Amandine Jullienne
• Direction : Carine Ali
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mémantine

Récepteurs NMDA

Activateur tissulaire du plasminogène

Thrombolyse

Neurotoxicologie

Barrière hématoencéphalique

Hémorragie cérébrale

Ischémie cérébrale

Résumé

La thrombolyse par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement aigu de l’ischémie cérébrale autorisé chez l’homme. Cependant, le tPA posséde des effets délétères qui restreignent son utilisation : un fort risque de transformation hémorragique par altération de la barrière hémato-encephalique (BHE), et des effets neurotoxiques, notamment induits par la modulation de la signalisation des recepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA). Mes travaux ont visé à contrer les effets délétères du tPA dans le but d’augmenter la fenêtre thérapeutique actuellement fixée à 4,5 heures. Dans un premier temps, j’ai testé le potentiel thérapeutique d’agents pharmacologiques supposés sélectifs des recepteurs NMDA contenant la sous-unite Glun2D, récepteurs responsables des effets pro-neurotoxiques du tPA. Deux agents apparaissent prometteurs : la mémantine, qui agirait peut être aussi par d’autres voies que les récepteurs NMDA contenant Glun2D, et l’UBP145, qui néanmoins, ne franchit pas la BHE. Ces résultats supportent l’intérêt du développement de thérapies adjonctives ciblées, pour améliorer l’utilisation de la thrombolyse par le tPA. Puis, j’ai cherché à préciser les mécanismes de l’effet toxique du tPA sur les cellules endothéliales et mes travaux renforcent les perspectives du développement de nouveaux agents thrombolytiques qui n’auraient ni les effets pro-neurotoxiques, ni les effets pro-hémorragiques de la thrombolyse actuelle.

Thrombolysis with tissue plasminogen activator (tPA) is the only approved acute treatment for ischemic stroke. However, its use is restricted by some deleterious effects including haemorrhagic transformations by blood-brain barrier (BBB) leakage, and neurotoxic effects by modulation of n-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor signaling. My research project consisted in counteracting the deleterious effects of tPA in order to increase the current 4. 5 hour-long therapeutic window of thrombolysis. First, i tested the therapeutic value of selective pharmacological agents suggested to act preferentially on glun2d-containing NMDA receptors, ie the mediators of the proneurotoxic effects of tPA. Two agents appear as promising: memantine, of which actions may extend above but it appears to be not only the selectivity for glun2d-containing NMDA receptors, and UBP145, which nevertheless does not cross the BBB. These results support the interests of developing adjunctive therapies targeted to improve the use of thrombolysis with tPA. In a second step, i sought to clarify the mechanisms of the toxic effect of tPA on endothelial cells and my work reinforces the prospects of development of new thrombolytic agents devoid of pro-neurotoxic, or pro-haemorrhagic effects.