Nouvelle approche pour la préparation de difluoromethylphosphonates comme analogues de l'état de transition

New approach for the preparation of difluoromethylphosphonates as transition state analogs

• Auteur / Autrice : Coralie De Schutter
• Direction : Thierry Lequeux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphorylases

Nucléotides

Inhibiteurs

Alkylation

Réactions radicalaires

Phosphonates fluorés

Mots clés libres

Radical ambiphile

Acétates fluorés

Résumé

De part les limitations des méthylènephosphonates comme mimes de la fonction phosphate, les difluorométhylphosphonates ont été introduit dans diverses biomolécules comme analogues stables et isopolaires des phosphates. Leur efficacité en tant qu’inhibiteurs a été établie à travers de nombreux exemples. Depuis plusieurs années, le laboratoire s’intéresse à la préparation d’inhibiteurs de Thymidine Phosphorylase (TPase), enzyme impliquée dans l’angiogénèse tumorale. Dans cette optique, ce mémoire est consacré au développement de nouvelles méthodes d’introduction de la fonction difluorométhylphosphonate via une approche ionique et radicalaire pour la préparation de nouveaux inhibiteurs de TPase. Le premier chapitre donne un aperçu général des différentes méthodes existantes dans la bibliographie permettant l’introduction du motif difluorométhylphosphonate. Les difficultés et les limites de ces différentes méthodes ainsi que le manque de diversité de ces procédés sont mis en évidence. Le deuxième chapitre est axé sur l’étude de la réactivité du radical phosphonodifluorométhyle sur des alcynes/alcènes pauvres et riches en électrons. Nous avons montré que le radical phosphonodifluorométhyle s’additionne sur des alcènes et alcynes riches en électrons mais également sur divers dérivés α,β-insaturés. Cette dernière réaction n’avait jamais été explorée auparavant et nous a permis d’accéder efficacement à de nouvelles séries de difluorométhylphosphonates fonctionnalisés. Cette étude a également été étendue aux radicaux carbethoxydifluorométhyle et carbethoxyfluorométhyle. L’ensemble de cette étude méthodologique révèle le caractère ambiphile des radicaux fluorés. Le troisième chapitre est axé sur la préparation d’inhibiteurs de TPase par voie anionique ou radicalaire ainsi que leurs évaluations biologiques.

Due to the limitation of phosphonates as biological models of phosphates, difluoromethylphosphonates have been introduced as stable and isopolar phosphate mimics. This new class of phosphate analogs provided a powerful arsenal of biological probes for examination or perturbation of the mechanisms of phosphoryl transfer enzymes. Their efficiency has been established through many examples. In the field, our group has been interested in the design and synthesis of thymidine phosphorylase (TPase) inhibitors, an enzyme involved in tumor angiogenesis. This Ph. D. Work was devoted to the development of new methodologies to introduce the difluoromethylphosphonate moiety via a radical and ionic approach for the preparation of a new series of TPase inhibitors. The first chapter gives an overview of the different methods described in the literature and the difficulties encountered to introduce the difluorophosphonate moiety. As a result, we investigated the scope and limitation of the phosphonodifluoromethyl radical reactivity toward electron rich and poor alkenes/alkynes. In our work, we have shown the difluorophosphonylated radical reacted smoothly with various electron rich alkenes and alkynes. We also reported its unusual behavior as a nucleophilic radical in the radical conjugated addition reaction (RCA) onto α,β-unsaturated alkenes in the presence of triethylborane. It is worthy of note that this last reaction was unexplored in the literature and allowed us to efficiently access to new functionalized difluorophosphonates. RCA was extended to carbethoxydifluoro- and carbethoxyfluoromethyl radicals and revealed the ambiphilic character of fluorinated radicals. The last chapter was focused on the preparation of TPase inhibitors by anionic and radical pathways, and their biological evaluation.