Pharmacogénétique et pharmacogénomique des inhibiteurs de tyrosine kinases : exemple de la leucémie myéloide chronique
Auteur / Autrice : | Stéphanie Dulucq |
Direction : | François-Xavier Mahon |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences, technologie, santé. Génétique |
Date : | Soutenance le 20/12/2012 |
Etablissement(s) : | Bordeaux 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....) |
Jury : | Président / Présidente : Bernard Bégaud |
Examinateurs / Examinatrices : François-Xavier Mahon | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Rousselot, Franck-Emmanuel Nicolini |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) sont une nouvelle classe thérapeutique ayant connu un grand essor ces dix dernières années. Inhibiteurs compétitifs de l’adénosine triphosphate (ATP), ils sont utilisés dans le traitement de nombreux cancers dans lesquels une dérégulation de tyrosine kinases a été mise en évidence. Malgré une efficacité prouvée, des cas de résistance sont rapportés, en particulier avec l’exemple de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le traitement par ITK. Cette variabilité inter-individuelle peut être due à des mécanismes de résistance propre de la cellule tumorale ou à des variations dans les paramètres pharmacocinétiques de la molécule. De nombreuses études ont analysé l’impact de polymorphismes (SNPs) dans des gènes codants pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des ITKs. Nous avons analysé l’impact de SNPs sur l’obtention de la réponse moléculaire majeure à 1 an dans 2 cohortes de patients atteints de LMC et traités par imatinib. C1236T, G2677T/A et C3435T, 3 SNPs du gène MDR-1 codant pour la glycoprotéine P et les SNPs de la région codante du gène SLC22A1 à l’origine du transporteur d’influx hOCT1. L’impact bénéfique de l’allèle 1236T ou haplotype *4 et l’impact péjoratif de l’allèle 2677G ou haplotype *1, retrouvés dans la 1ère cohorte n’ont pas été retrouvés dans la 2ième cohorte suggérant un impact mineur voire nul de ces derniers sur la réponse à l’imatinib. L’impact des SNPs de SLC22A1 observés dans la 2ième cohorte nécessite d’être confirmé. Des travaux supplémentaires à plus grande échelle, selon des critères nécessitant d’être harmonisés, sont nécessaires avant d’espérer pouvoir aboutir à une «médecine personnalisée» pour l’imatinib mais également de façon générale pour l’ensemble des ITKs.