La protéine IQGAP1 dans le podocyte : caractérisation et implications physiopathologiques

IQGAP1 protein in the podocyte : characterization and pathophysiology involvements

• Auteur / Autrice : Claire Rigothier
• Direction : Christian Combe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 26/11/2012
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Ronco
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Pellegrin, Gavin Welsh
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Helene Francois, Joost-Peter Schanstra
• DOI : 10.70675/efd1e560zd46cz4602z8625z783646376aab

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines du cytosquelette

Syndrome néphrotique

Mots clés libres

IQGAP1

Podocytes humains

Syndrome néphrotique

Diaphragme de fente

Néphrine

Podocalyxine

Migration

Perméabilité

Aminonucléoside de puromycine

Translocation nucléaire

Interaction avec la chromatine

Plasma humain

Phospholipase Cε1

IQGAP1

Human podocytes,

Nephrotic syndrome

Slit diaphragm

Nephrin

Podocalyxine

Migration

Permeability

Puromycine aminonucleoside

Nulear translocation

Chromatin interaction

Human plasma

Phospholipase Cε1

Résumé

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) se caractérise par un remodelage du cytosquelette des podocytes et par une réorganisation des complexes protéiques podocytaires dont le diaphragme de fente. Récemment, une protéine fondamentale dans le remodelage du cytosquelette a été identifiée au niveau des pédicelles : IQGAP1. Nous sommes partis de l’hypothèse selon laquelle IQGAP1 par ses propriétés et ses caractéristiques biologiques connues dans différents modèles cellulaires (protéine d’échafaudage, remodelage du cytosquelette, migration cellulaire) pourrait être fondamentale dans les modifications ultrastructurales observées au cours du SNI. Au cours de ce travail de thèse, nous avons analysé les caractéristiques de la protéine IQGAP1 dans les podocytes humains, son implication dans les fonctions podocytaires et dans la physiopathologie du SNI. Nous avons dans un premier temps caractérisé les propriétés de la protéine IQGAP1 au sein des podocytes et déterminé sa localisation cellulaire à l’interface entre le cytosquelette et les complexes protéiques apical et diaphragmatique. Nous avons démontré le rôle d’IQGAP1 dans la migration podocytaire et dans la perméabilité de la monocouche épithéliale. Ces phénomènes au cours du SNI étant modifiés, nous avons dans un second temps étudié l’implication d’IQGAP1 dans la physiopathologie du SNI à l’aide de différents modèles expérimentaux (aminonucléoside de puromycine, plasmas de patients présentant un SNI, podocytes mutés pour la PLCε1). Nous avons ainsi démontré la translocation nucléaire de la protéine IQGAP1, dépendante de la voie ERK et de la PLCε1 et son implication dans la survie cellulaire par son interaction avec la chromatine. Au cours du SNI expérimental, nous avons observé une modification des propriétés d’IQGAP1 : localisation, interactions, phosphorylation.Cette approche a permis de démontrer l’implication de la protéine IQGAP1 dans le SNI. Compte tenu de son rôle dans le remodelage du cytosquelette, IQGAP1 pourrait également être un facteur dans la genèse de différentes glomérulopathies.

Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is characterized by the pedicel cytoskeleton remodelling and the disruption of the slit diaphragm complex. Recently, a pivotal protein involved in cytoskeleton remodelling has been identified in podocytes: IQGAP1.We hypothesized that IQGAP1 may be crucial in ultrastructure changes observed in INS through its biological properties and characteristics reported in different cell types (scaffold protein, cytoskeleton dynamism, cell migration). Thus, we analysed IQGAP1 characteristics in human podocytes, its involvement in podocyte functions and in the INS pathophysiology. We have characterized IQGAP1 podocyte characteristics and clarified its cell localisation between the cytoskeleton and the apical or diaphragmatic protein complexes Our work demonstrated the role of IQGAP1 in podocyte motility and in the permeability of epithelial monolayer. With respect to the modification of these phenomenons during INS, we have studied IQGAP1 involvement in INS pathophysiology with different experimental models (puromycine aminonucleoside, plasmas from patients suffering from INS, PLCε1 mutated podocytes). We have demonstrated IQGAP1 nuclear translocation, dependant to ERK signaling pathway and to PLCε1 and its involvement in cell survival through its interaction with the chromatin. In the experimental INS, we have observed a modification of IQGAP1 properties: localization, interactions, phosphorylation. This approach allowed us to show IQGAP1 involvement in INS. Through its role in cytoskeleton remodelling, IQGAP1 may be a factor in the development of different glomerulopathies.