Reconstruction de profils protéiques pour la recherche de biomarqueurs

Reconstruction of proteomic profiles for biomarker discovery

• Auteur / Autrice : Pascal Szacherski
• Direction : Jean-François Giovannelli, Pierre Grangeat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique, productique, signal et image, ingénierie cognitique
• Date : Soutenance le 21/12/2012
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences physiques et de l’ingénieur (Talence, Gironde)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Intégration du Matériau au Système
• Jury : Président / Présidente : Daniel Commenges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Charrier, François Caron, Audrey Giremus
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Idier, Alfred Hero

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Problèmes inverses

Spectrométrie de masse

Chromatographie en phase liquide

Cartographie peptidique

Mots clés libres

Problème inverse

Modèles hiérarchiques

Méthodes statistiques bayésiennes

Mcmc

Gibbs

Classification

Apprentissage

Quantification

Protéomique

Protéines

Peptides

Fragments

Transitions

Spectrométrie de masse

Full-MS

Selected Reaction Monitoring

Chromatographie

Inverse problem

Hierarchical models

Bayesian statistical methods

Mcmc

Gibbs

Classification

Statistical learning

Quantification

Proteomics

Proteins

Peptides

Fragments

Transitions

Mass-spectrometry

Full-MS

Selected Reaction Monitoring

Chromatography

Résumé

Cette thèse préparée au CEA Leti, Minatec Campus, Grenoble, et à l’IMS, Bordeaux, s’inscrit dans le thème du traitement de l’information pour des données protéomiques. Nous cherchons à reconstruire des profils protéiques à partir des données issues de chaînes d’analyse complexes associant chromatographie liquide et spectrométrie de masse. Or, les signaux cibles sont des mesures de traces peptidiques qui sont de faible niveau dans un environnement très complexe et perturbé. Ceci nous a conduits à étudier des outils statistiques adaptés. Ces perturbations peuvent provenir des instruments de mesure (variabilité technique) ou des individus (variabilité biologique). Le modèle hiérarchique de l’acquisition des données permet d’inclure ces variabilités explicitement dans la modélisation probabiliste directe. La mise en place d’une méthodologie problèmes inverses permet ensuite d’estimer les grandeurs d’intérêt. Dans cette thèse, nous avons étudié trois types de problèmes inverses associés aux opérations suivantes: 1. la quantification de protéines cibles, vue comme l’estimation de la concentration protéique, 2. l’apprentissage supervisé à partir d’une cohorte multi-classe, vu comme l’estimation des paramètres des classes, et 3. la classification à partir des connaissances sur les classes, vue comme l’estimation de la classe à laquelle appartient un nouvel échantillon.La résolution des problèmes inverses se fait dans le cadre des méthodes statistiques bayésiennes, en ayant recours pour les calculs numériques aux méthodes d’échantillonnage stochastique (Monte Carlo Chaîne de Markov).

This thesis has been prepared at the CEA Leti, Minatec Campus, (Grenoble, France) and the IMS (Bordeaux, France) in the context of information and signal processing of proteomic data. The aim is to reconstruct the proteomic profile from the data provided by complex analytical workflow combining a spectrometer and a chromatograph. The signals are measurements of peptide traces which have low amplitude within a complex and noisy background. Therefore, adapted statistical signal processing methods are required. The uncertainty can be of technical nature (instruments, measurements) or of biological nature (individuals, “patients”). A hierarchical model, describing the forward problem of data acquisition, allows for includingexplicitly those variability sources within the probabilistic model. The use of the inverse problem methodology, finally, leads us to the estimation of the parameters of interest. In this thesis, we have studied three types of inverse problems for the following applications:1. quantification of targeted proteins, seen as estimation of the protein concentration,2. supervised training from a labelled cohort, seen as estimation of distribution parameters for each class,3. classification given the knowledge about the classes, seen as estimation of the class a biological sample belongs to.We solve these inverse problems within a Bayesian framework, resorting to stochastic sampling methods (Monte Carlo Markov Chain) for computation.