Rôle de l'arginase dans l'atteinte vasculaire associée à l'arthrite chez le rat

Role of arginase in vascular disease associated with arthritis in rats

• Auteur / Autrice : Clément Prati
• Direction : Céline Demougeot, Daniel Wendling
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2012
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Fonctions et dysfonctions épithéliales (FDE) (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Fonctions et dysfonctions épithéliales (FDE) (Besançon)
• Jury : Président / Présidente : Rik Lories
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Céline Demougeot, Daniel Wendling, Rik Lories, Jean Francis Maillefert, Nathalie Niederhoffer, Alain Berthelot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Francis Maillefert, Nathalie Niederhoffer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Maladies vasculaires

Endothélium vasculaire

Expérimentation animale

Pathologie expérimentale

Médecine expérimentale

Aspect médical

Arginase

Rats

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Arthrite induite à adjuvant

Rat

Arginase

Dysfonction endothéliale

Nor NOHA

Rheumatoid arthritis

Adjuvant-induced arthritis

Rat

Arginase

Endothelial dysfunction

Nor NOHA

Résumé

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoide (PR) ont une diminution de l'espérance de vie de 10 à 15 ans. Cette augmentation de la mortalité semble liée à un processus athéromateux accéléré. La dysfonction endothéliale (DE) joue un rôle clé dans ce processus. L'arginase est une enzyme qui régule le niveau de NO par compétition avec la NO Synthase (NOS) pour leur substrat commun, la L-arginine.Nous avons montré que la vasodilatation Acétylcholine (ACh) dépendante était altérée dans le modèle d'Arthrite Induite à Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, témoignant d'une DE. L'incubation des anneaux aortiques avec la nor-NOHA un inhibiteur sélectif d'arginase a amélioré la réponse vasculaire à l'ACh chez les rats AIA. L'activité et l'expression vasculaire de l'arginase se sont révélées augmentées chez les rats AIA et corrélées positivement à la sévérité de l'arthrite.Nous avons caractérisé les mécanismes impliqués dans la DE du rat AIA. Nos résultats ont montré que la DE mettait enjeu une diminution de l'activité de la NO synthase, un déficit en EDHF, une suractivité de la COX-2, ainsi qu'une production excessive des anions superoxydes. Le traitement curatif des rats AIA par la nor-NOHA pendant 3 semaines, a permis de restaurer la fonction endothéliale. L'inhibition de l'arginase n'a pas modifié l'atteinte articulaire des rats AIA.Nos travaux ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de la DE associée à la PR et ont déterminé pour la première fois le rôle délétère de l'arginase dans cette anomalie. Ils ouvrent des perspectives quant à l'utilisation des inhibiteurs d'arginase comme futurs traitements pharmacologiques de l'atteinte vasculaire du patient PR

Patients with RA are characterized by a decrease in life expectancy of 10 to 15 years. This increase in mortality seems to be related to an accelerated atheroma process. Endothelial dysfunction (ED) has a key role in these processes. The arginase is an enzyme which regulates the level of NO by competing with the NO synthase (NOS) to their common substrate, L-arginine.We showed that acetylcholine (ACh) dependent vasodilation was altered in the model of Adjuvant Induced Arthritis (AIA) in Lewis rats, indicating a endothelial dysfunction. The incubation of aortic rings with nor-NOHA has improved the vascular response to ACh in AIA rats. The activity and expression of vascular arginase are increased in AIA rats and positively correlated with the severity of arthritis.We characterized the mechanisms involved in DE in AIA rats. Our results showed that ED involved a decrease of activity of NO synthase, a decrease of EDHF, overactiviry of COX-2, thromboxane synthase and prostacyclin synthase, as well as excessive superoxide anions. The cure of AIA rats by a selective inhibitor of arginase, nor-NOHA for 3 weeks, has restored endothelial function. In contrast, inhibition of arginase activity did not change the weight, the diameter of ankles, radiological or histological articular damage in AIA rats.Our work has led to a better understanding of pathophysiology of ED associated with rheumatoid arthritis and determined for the first time the deleterious role of arginase in this vascular anomaly. These results open prospects for the use of arginase inhibitors as future pharmacological treatment of vascular patient PR.