Sensibilisation comportementale à l'éthanol et mécanismes épigénétiques

• Auteur / Autrice : Rémi Legastelois
• Direction : Mickaël Naassila
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Neurosciences
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

pharmacologie

Éthanol

Souris

Histone désacétylase

Épigénétique

Alcool

Résumé

L’alcoolodépendance est un problème majeur de Santé Publique. C’est une maladie chronique hautement récidivante en dépit des pharmaco- et psychothérapies existantes. Depuis plusieurs années, l’implication des mécanismes épigénétiques dans les comportements liés à l’éthanol se fait de plus en plus concrète. L’objectif de cette étude était principalement d’évaluer l’implication du mécanisme particulier d’acétylation/désacétylation des histones dans la sensibilisation comportementale à l’éthanol, un modèle de neuroadaptations apparaissant dès les premiers contacts avec l’éthanol et perdurant à très long-terme. Dans une première partie, nous avons étudié l’effet d’un inhibiteur d’histone désacétylase (HDAC), le butyrate de sodium (NaB), sur le développement et le maintien de la sensibilisation à l’éthanol 1,0 et 2,0 g/kg. Nous avons mis en évidence que le NaB prévient et inverse la sensibilisation à l’éthanol 1,0 mais pas 2,0 g/kg. Nous avons ensuite identifié, au niveau génique et protéique, certaines cibles, dont le BDNF, spécifiquement régulées lors du blocage de la sensibilisation. Dans une seconde partie, nous avons caractérisé la réponse épigénétique à l’éthanol chez des souris sensibilisées ou résistantes à la sensibilisation à 2,0 g/kg. Nous avons ainsi mis en évidence des différences de réponse à l’éthanol entre souris sensibilisées et résistantes au niveau 1/ de l’expression striatale de gènes liés aux mécanismes épigénétiques et 2/ de l’activité de plusieurs enzymes (HDAC, HAT, DNMT) dans le striatum et des taux d’acétylation de l’histone H4 dans le core du noyau accumbens. L’ensemble de ces résultats confirme l’implication des mécanismes épigénétiques, et en particulier la balance HDAC/HAT dans la sensibilisation comportementale à l’éthanol, et ce, à plusieurs niveaux. L’acétylation des histones serait un mécanisme indispensable dans le développement et le maintien de la sensibilisation à l’éthanol 1,0 g/kg ; et la réponse épigénétique à la réexposition à l’éthanol est fortement dépendante de la vulnérabilité individuelle à développer une sensibilisation à l’éthanol 2,0 g/kg.