Rôle de TP53INP1 dans l'histoire naturelle du cancer prostatique

• Auteur / Autrice : Sophie Giusiano-Courcambeck
• Direction : Stéphane Garcia, Palma Rocchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 08/03/2012
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche Stress cellulaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Rossi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Garcia, Palma Rocchi, Dominique Rossi, Dominique Rioux-Leclercq, Alexandre De La Taille, Jean-François Michiels, Mohamed Benahmed
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Dominique Rioux-Leclercq, Alexandre De La Taille

Mots clés

Mots clés contrôlés

génétique

Protéines nucléaires

Analyse sur puce à tissus

Oligonucléotides antisens

usage thérapeutique

Toxoïdes

Tumeurs de la prostate

Protéines de choc thermique

Thérapeutique

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Tp53inp1

Cancer

Prostate

Tissue micro-array

Oligonucleotide antisens

Tp53inp1

Cancer

Prostate

Tissue micro-array

Antisense oligonucleotide

Résumé

Le cancer de la prostate (CaP) est actuellement le cancer le plus fréquent en France et constitue l'une des principales causes de décès par cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Un tiers des patients avec un CaP à priori localisé auront déjà des micro-métastases au moment du traitement local. Ces patients qui répondent dans un premier temps à la castration (hormonothérapie) seront cependant en échappement hormonal dans les 2 ans qui suivent. Récemment, plusieurs essais cliniques de phase III ont rapporté un gain de survie avec la chimiothérapie à base de docétaxel dans les CaPs métastatiques résistants à la castration. Néanmoins, la survie n'est prolongée que de 2 ou 3 mois et de nouvelles approches thérapeutiques ciblant des voies de signalisation spécifiques sont donc nécessaires. Les travaux réalisés au cours de cette Thèse ont permis tout d'abord de montrer, grâce à l'utilisation de TMAs, que la surexpression de TP53INP1, une protéine de réponse au stress, était un facteur de mauvais pronostic dans le CaP, prédictif notamment du risque de rechute biologique. Nous avons ensuite pu montrer grâce à des xénogreffes de cellules tumorales (LNCaP) que les taux d'ARNm de TP53INP1 diminuaient durant l'hormonothérapie et que TP53INP1 était de nouveau significativement surexprimée dans les tumeurs résistantes à la castration. Nous avons développé et déposé un brevet pour un oligonucléotide antisens (ASO) inhibant TP53INP1. Le traitement in vitro des lignées cellulaires hormonosensibles LNcaP et hormono-résistantes C4-2 par l'ASO induit une diminution d'expression de la protéine TP53INP1, inhibe la prolifération cellulaire et induit une augmentation de l'apoptose.

Prostate cancer (PC) is the most common malignancy in France and one of the most frequent leading causes of cancer-related death in men in industrialized countries. Even with aggressive screening, approximately one-third of patients believed to have localized PC will already have micro-metastatic disease at the time of definitive local therapy. These patients initially respond to androgen ablative therapy, but with time, their tumors ultimately become unresponsive and recur within 2 years as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Recently, docetaxel-based regimens have shown improved survival in men with CRPC in phase III studies. However, the median overall survival was prolonged for only 2-3 months, and thus development of new therapeutic approaches that target relevant signaling pathways are essential to restore the androgen-sensitivity of CRPC. We showed, using tissue micro-array (TMA) analysis, that over-expression of Tumor Protein 53-Induced Nuclear Protein 1 (TP53INP1), a cell stress response protein, is a worse prognostic factor in PC, particularly predictive of biological cancer relapse. We also we found that TP53INP1 protein expression decreases during castration therapy (CT) and significantly increases in human CRPC. TP53INP1 mRNA was also significantly increased in castration-resistant (CR) tumors of LNCaP xenograft compared to the castration-sensitive (CS) taken before CT. We developed and world-wide patented one antisense oligonucleotide (ASO) targeting TP53INP1 (PCT/IB2011/054555). Treatment of LNCaP and C4-2 cells in vitro with TP53INP1 ASO downregulates TP53INP1 protein level, inhibits proliferation and induces apoptosis.