Caractérisation du rôle de TP53INP1 dans la carcinogenèse pancréatique

• Auteur / Autrice : Sylvain Peuget
• Direction : Nelson Dusetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 13/12/2012
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Naquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nelson Dusetti, Philippe Naquet, Stéphane Pyronnet, Patrick Auberger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Pyronnet, Patrick Auberger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du pancréas

Adénocarcinome

Stress -- Physiologie

Apoptose

Cancer -- Recherche

Pancréas

Mots clés libres

Tp53inp1

Cancer pancréatique

Migration cellulaire

Mort cellulaire

Autophagie

Tp53inp1

Pancreatic cancer

Cell migration

Cell death

Autophagy

Résumé

TP53INP1 est un gène suppresseur de tumeur qui est inactivé dans les lésions pré-tumorales pancréatiques. Il est impliqué dans la régulation de la mort cellulaire notamment via l'activation de la voie p53. Cette thèse a pour objectif de mieux caractériser le mécanisme d'action de TP53INP1 afin de mieux comprendre son rôle suppresseur de tumeur dans le cancer pancréatique. Nous avons montré dans un premier temps que TP53INP1 est associé à une diminution de la migration cellulaire via l'inhibition de l'expression du gène SPARC. Dans un second temps, nous avons montré que la protéine TP53INP1 est impliquée dans l'autophagie, où elle interagit avec les protéines de la famille LC3/Atg8 au sein des autophagosomes, et favorise la mort cellulaire de manière dépendante de l'autophagie. Enfin, nous avons mis en évidence que TP53INP1 est régulée par le contexte de stress cellulaire via des modifications post-traductionnelles. En effet, nous avons montré que la SUMOylation de TP53INP1 est nécessaire à l'activation de la réponse au stress oxydatif de p53. Ces travaux ont donc permis de mieux caractériser le rôle de suppresseur de tumeur de TP53INP1 et son mécanisme de régulation.

TP53INP1 is a tumor suppressor gene which is inactivated in early pancreatic lesions. It is involved in regulation of cell death through the activation of the p53 pathway. The aim of this work is to better characterize the molecular mechanism of action of TP53INP1 in order to better understand its tumor suppressor role. Firstly, we have shown that TP53INP1 expression is associated with a decreased cell migration through the down-regulation of SPARC. Secondly, we have demonstrated that TP53INP1 is involved in autophagy, through its direct interaction with LC3/Atg8 family proteins into the autophagosomes, and induces autophagy-dependent cell death. Then, we have shown that TP53INP1 is regulated by cellular context, through its post-translational modifications. Indeed, the SUMOylation of TP53INP1 is required to activate the p53 oxidative stress response pathway. All these findings allow a better understanding of the tumor suppressor role of TP53INP1 and of its regulation mechanism.