Impact fonctionnel de l' oncogène TLX3 sur la thymopoïse dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T .

Functional impact of the TLX3 oncogene on T-cell development in T-cell acute lymphoblastic leukemia

• Auteur / Autrice : Larysa Kazheunikava
• Direction : Pierre Ferrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 27/09/2012
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Ferrier, Franck Galland, Jean-françois Peyron, Philippe Kastner, Vahid Asnafi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-françois Peyron, Philippe Kastner
• DOI : 10.70675/c141ece9z63e9z4e31za0c8zbbcab2b29d58

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 2

Leucémie

Gènes homéotiques

Mots clés libres

Lal-t

TLX3 proto-oncogène

Développement lymphocytaire T

Facteur de transcription

Ets1

Runx1

Enhancers

Éléments cis-régulateurs

T-all

TLX3 proto-oncogene

T-cell development

Transcription factor

Ets1

Runx1

Enhancers

Cis-regulatory elements

Résumé

Les membres de la famille Homeobox jouent un rôle critique dans le développement hématopoïétique normal. L'expression ectopique des gènes Homeobox provoque des désordres dans l'hématopoïèse et le développement de leucémies. L'oncogène TLX3 s'exprime de manière ectopique exclusivement dans les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques T (LAL-T), avec un blocage des thymocytes à un stade de différentiation précoce cortical CD4+CD8+ DP. De nombreuses études ont investigué les mécanismes d'action des oncogènes TLX1/3, mais plusieurs questions restent en suspens. Durant ma thèse, j'ai étudié l'impact de l'expression ectopique de l'oncogène TLX3 sur le développement lymphocytaire T et les mécanismes de transformation leucémique associés. L'expression de TLX3 a provoqué le blocage des thymocytes à un stade DN2 avec une immortalisation des clones preleucémiques. Les souris transplantées avec les cellules TLX3 ont développé des tumeurs similaires aux LAL-T. Les analyses de ChIP-Seq et d'expression génique ont identifié un recrutement de TLX3 sur les enhancers spécifiques aux cellules T par le motif de fixation Ets/Runx1. Nos résultats suggèrent que la fixation de TLX3 sur les éléments cis-régulateurs peut contribuer à la transformation maligne des thymocytes en perturbant les réseaux transcriptionnels responsables de l'oncogenèse LAL-T.

It is now well established that members of the homeobox gene family play a critical role in normal hematopoietic cell development and that their unbalanced or ectopic expression can lead to characteristic perturbations in haemopoiesis and the onset of leukaemia. TLX3 expression in human haematologic malignancies is exclusive to T-ALL, where it is almost universally associated with transformation of early cortical CD4+CD8+ DP thymocytes. Multiple studies intensively investigated the mechanisms by which TLX1/3 oncogenes could promote complex tumor development, but many questions remain still unclear. During my thesis I investigated the impact of ectopic TLX3 expression on T cell development, and the initiating mechanisms of T-cell transformation leading to leukemia onset. Forced expression of TLX3 disrupted the thymic develoment at DN2-like stage giving rise to immortalized preleukemic clones. Following the transfer into immunodeficient mice TLX3 preleukemic cells initiated malignant cell transformation resulting into leukemia-like disease. Applying a combination of ChIP sequencing and gene expression profiling, we identified TLX3 recruitment onto T-cell specific enhancers via interaction with Ets1/Runx1 composite motif sites as preferential molecular events in the initial steps of TLX3-induced transformation. Thus our findings suggest that the genome-wide binding properties of TLX3 on cis-regulatory elements may contribute to its ability to promote thymocyte preleukaemic state via perturbation of transcriptional regulatory networks responsible for T-ALL oncogenesis.