Analyse des mutants du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB en Thaïlande

Genetic analysis of hepatitis B Virus (HBV) mutants in HBV/HIV -1 co-infected patients in Thailand

• Auteur / Autrice : Woottichai Khamduang
• Direction : Alain Goudeau, Wasna Sirirungsi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 28/09/2011
• Etablissement(s) : Tours en cotutelle avec Chiang Mai University
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours ; ....-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Morphogénèse et antigénicité du VIH et des virus des hépatites et émergents. Tours
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yong Poovorawan, Catherine Gaudy-Graffin, Nicole Ngo Giang Huong, Satawat Thongsawat, Francis Barin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yong Poovorawan, Stanislas Pol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lamivudine

Mutation (biologie)

Infections à VIH

Vaccin antihépatite B

Thaïlande

Transmission

Virus de l'hépatite B

Mots clés libres

Hépatite B

Co-infection ar le VIH

Echec de la vaccination

Résistance à la lamivudine

Infection occulte par le VHB

Hepatitis B

HIV co-infection

Vaccine failure

Lamiduvine resistance

OccultHBV infection

Résumé

L’infection par le VHB est endémique en Thaïlande. Malgré l’introduction des programmes de vaccination contre le VHB, la transmission périnatale reste une cause majeure d’infection chronique. Les objectifs de ce travail étaient d’identifier les mutants du VHB pouvant être associés à des échecs de vaccination, de diagnostic et de thérapeutique. Le travail présenté ici est divisé en trois parties. Dans une première partie, nous avons analysé la prévalence de la transmission périnatale du VHB dans une cohorte issue d’un protocole thérapeutique de prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. Nous avons cherché à caractériser les mutants d’échappement à la vaccination contre le VHB. Parmi 3349 femmes enceintes séropositives pour le VIH, l’antigène (Ag) HBs était positif dans 7% des cas. L’Ag HBs était détectable à l’âge de 2 et 18 mois chez 11 enfants nés de mères porteuses chroniques. Les variants du VHB présents au sein de 9 de ces paires mère-enfant ont pu être étudiés après séquençage et clonage. Trois types de transmission du VHB ont pu être décrites ; i) transmission de variants non mutés par les mères présentant une charge virale VHB élevée ii) transmission d’un virus mutant minoritaire isolé chez la mère, et iii) transmission de mutants déjà présents à plus de 20% chez la mère. La capacité in vitro de ces mutants à échapper à la réponse neutralisante anti-HBs sera étudiée en utilisant un modèle de pseudo-particules portant les mutations identifiées.

Thailand is an endemic area for chronic HBV infection. Despite implementation of HBV vaccination, perinatal HBV transmission remains a major cause of chronic infection. This study aimed at identifying HBV mutants that may be associated with vaccine failure, misdiagnosis of chronic HBV infection and antiviral treatment failure. The dissertation is divided in three parts. In the first part, we analyzed the prevalence of perinatal HBV transmission in a large HIV prevention cohort in Thailand and characterized the HBV vaccine escape mutants. Among 3,349 HIV-infected pregnant women, 7% were found HBsAg positive. Eleven children born to HBsAg-positive mother were found HBsAg-positive at 2–18 months of age. Complete series of samples were available for 9 mother-child pairs. Based on direct sequencing and cloning analysis, 3 patterns of transmission were observed : i) transmission of wild-type variants from mothers with high HBV DNA level, ii) transmission of maternal minor variant and iii) transmission of variants already present in maternal blood samples. The capacity of HBV variants to escape from anti-HBs neutralization in vitro will be further studied using HBV-pseudoviral particles harboring the characterized mutations.