Approches thérapeutiques des opacités cornéennes par modulation de l'activité de protéinases de la matrice extracellulaire

Therapeutic approaches of corneal opacities by modulating the activity of proteinases of the extracellular matrix

• Auteur / Autrice : Dawiyat Massoudi
• Direction : François Malecaze, Stéphane Galiacy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cécité

Matrice extracellulaire

Protéases

Cornée

Mots clés libres

Cornée

Opacité

Métalloprotéinases

Mmp

Tolloïdes

Pcpe

Facit

Résumé

Pour l'être vivant, la vision constitue un élément important pour la perception de l'environnement. Cette fonction peut être altérée par une perte de transparence de la cornée pouvant conduire à une cécité. Les cécités causées par une perte de transparence cornéenne constituent selon l'Organisation Mondiale de la Santé la 3ème cause de cécité dans le monde après la cataracte et le glaucome. Le seul traitement curatif qui existe à l'heure actuelle pour ce type de cécité est la greffe de cornée. Ce traitement bien que satisfaisant demeure imparfait car il se heurte à de nombreuses complications telles que le rejet de greffe. De ce fait, ce travail vise à étudier des solutions alternatives aux greffes de cornée dans le cadre du traitement des opacités cornéennes et comporte deux axes : Un axe thérapeutique qui évalue l'efficacité de protéinases dans la résorption de l'opacité cornéenne. Les études menées au cours de cette thèse ont montré que la surexpression de la MMP-14 par les kératocytes via un vecteur parvoviral induisait une diminution de la sévérité de l'opacité cornéenne installée après traumatisme. Une autre partie de ses travaux a également montré que les protéinases Tolloïdes et leurs activateurs PCPEs (Procollagen C-proteinase enhancer), protéines qui interviennent dans la maturation du collagène joueraient un rôle important dans la cicatrisation cornéenne notamment dans la régénération de la lame basale et pourraient ainsi constituer une cible thérapeutique pertinente. Un axe plus fondamental qui porte sur l'étude de l'implication des collagènes de type XII et de type XIV dans la mise en place et le maintien de l'opacité cornéenne après blessure. Ces molécules font partie des collagènes FACIT (Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple helices). Les investigations entreprises lors de cette étude ont montré que l'expression du collagène de type XII augmente au niveau de la cornée après un traumatisme. De manière intéressante, cet accroissement ne s'observe que dans les zones de la cornée où de l'opacité s'est installée. Cette remarque, d'abord effectuée chez l'homme s'avère également valable chez la souris. De plus, des analyses plus poussées de cette protéine réalisées chez la souris ont montré une expression qui varie en fonction du degré d'opacification de la cornée. En d'autres termes, plus l'opacité de la cornée est sévère, plus l'expression du collagène de type XII est importante. Ceci laisse donc supposer que cette molécule jouerait un rôle important dans le maintien de l'opacité au niveau de la cornée. En conclusion, ce travail de thèse a permis de démontrer d'une part, l'intérêt de la modulation de métalloprotéinases dans la résorption de l'opacité cornéenne et d'autre part, l'implication du collagène FACIT de type XII dans le maintien de l'opacité mise en place après un traumatisme cornéen.

Vision constitutes an important element for our perception of the environment. Visual quality can be altered by loss of corneal transparency that can lead to corneal blindness. Loss of corneal transparency represents the 3rd cause of blindness worldwide according to World Health Organization. The only current curative treatment for this type of blindness is corneal transplantation. However, this treatment although satisfactory, faces many complications such as graft rejection. Thus, the purpose of this work was to study alternatives to corneal transplantation in the treatment of corneal opacities. The work consists of two majors goals: A therapeutic axis: This first aim concerns the evaluation of the effectiveness of the modulation of metalloproteinase activity in the resorption of corneal opacity. This project included the examination of the overexpression of the matrix metalloproteinase (MMP) 14 in in vivo mouse corneal scarring. The results showed a decrease of corneal opacity following over expression of MMP14 in the corneal stroma. This project also assessed the variation in the expression of Tolloid proteinases and their enhancers PCPEs (Procollagen C-Proteinase Enhancers) during in vivo corneal wound healing. We observed a significant increase in these proteinases following corneal incision. These observations suggest that these proteinases could play an important role in corneal matrix remodeling observed during wound healing. A more fundamental axis: The purpose of this project was to investigate the implication of FACIT (Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple helices) type XII and type XIV collagens in the establishment and maintenance of corneal opacity after injury. We observed an increase in expression of type XII collagen in the cornea after injury, more precisely where opacities persisted. This was demonstrated not only in human corneas, but also in a mouse corneal scarring model. Furthermore, the expression of type XII collagen changed according to the degree of corneal opacity. These results suggest that the type XII collagen molecule could be important in the development and the maintenance of corneal opacity after injury. In conclusion, these projects have demonstrated a novel significance in the modulation of metalloproteinase activity in the resorption of corneal opacity and the implication of the FACIT type XII collagen in the maintenance of opacity after corneal trauma.