L' inhibiteur d'apoptose Api5 et le facteur de transcription E2F1 : les liaisons dangereuses ?

The apoptosis inhibitor Api 5 and the transcription factor E2F1 : the dangerous liaisons ?

• Auteur / Autrice : Marina Garcia-Jove Navarro
• Direction : Eric Lacazette, Hervé Prats
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Cycle cellulaire

Apoptose

Mots clés libres

Api5

E2f1

Cycle cellulaire

Apoptose

Résumé

Api5 est une protéine dont l'expression est dérégulée et associée à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers. Elles est connue dans la littérature pour ses propriétés anti-apoptotiques, et plus récemment, elle a été identifiée comme inhibiteur spécifique de l'apoptose dépendante du facteur de transcription E2F1, bien que le mécanisme d'action reste inconnu. Le facteur de transcription E2F1 régule dans le temps l'expression de nombreux gènes nécessaires à la progression du cycle cellulaire. Cependant, il est maintenant connu que l'activation d'E2F1 peut aussi induire efficacement l'apoptose. Un équilibre approprié entre régulateurs positifs et négatifs apparaît comme essentiel à la modulation de l'activité d'un tel facteur. Mes travaux de thèse ont porté sur l'étude d'Api5 et de sa fonction dans l'activité mitotique et apoptotique du facteur E2F1. Mes résultats mettent en évidence qu'Api5 participe à l'expression de gènes sous le contrôle transcriptionnel d'E2F1, nécessaires à la transition G1/S et à la progression du cycle cellulaire. De plus, il semblerait qu'Api5 influence également l'expression périodique de cibles pro-apoptotiques d'E2F1 au cours du cycle cellulaire, mais sans induire l'apoptose. D'après nos observations, Api5 contribue à l'activité transcriptionnelle d'E2F1 en augmentant sa fixation sur ses promoteurs cibles et ce de manière indirecte. Plusieurs partenaires d'interaction d'Api5 ont été identifiés, pistes prometteuses pour la suite du projet. Enfin, de façon intéressante, l'invalidation d'Api5 chez la souris induit une létalité in utero à des stades embryonnaires très précoces, ce qui révèle d'autant plus son importance dans la division cellulaire.

The protein Api5 is known in the literature for its anti-apoptotic activity. Indeed, most cancer cells express elevated levels of Api5. More recently, Api5 has been shown to be a specific inhibitor of E2F1-dependent apoptosis, still the molecular mechanism has not been described. The transcription factor E2F1 directly regulates the temporal expression of genes whose products are required for cell cycle progression. However, it has become clear that the transcriptional activation of E2F1 can also induce apoptosis. An appropriate balance of positive and negative regulators appears to be necessary to modulate E2F1 transcriptional activity, and thus cell fate. The aim of my PhD research project was to understand the molecular mechanism and the role of Api5 in the regulation of E2F1 pro-mitotic and pro-apoptotic activities. My results shows that Api5 contributes to the expression of E2F1-target genes required for G1/S transition and cell cycle progression. Api5 silencing induces a G1 cell cycle arrest and a growth delay. In addition, Api5 seems to also regulate the expression of pro-apoptotic E2F1-target genes normally expressed during the cell cycle, without leading to apoptosis. We found that Api5 participates to E2F1 transcriptional activity by indirectly increasing E2F1 binding capacity on its target promoters. Several Api5 interaction partners have been identified and would be next, as the project continuation. Interestingly, we report that the knockout of Api5 in mice leads to early embryonic lethality, suggesting a main role of Api5 in cell division.