Quel rôle pour l'hippocampe dans le stockage rapide d'un souvenir épisodique ?

What role for hippocampus in fast storage of episodic memories ?

• Auteur / Autrice : Johnatan Ceccom
• Direction : Jean-Michel Lassalle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Mémoire épisodique

Hippocampe (anatomie)

Mots clés libres

Hippocampe

Mémoire Flash

Conditionnement de Peur au Contexte

Alzheimer

Zinc

Rappel

Synthèse protéique

Effet d'espacement

Résumé

La mémoire épisodique permet l'acquisition, le stockage et le rappel de souvenirs autobiographiques vécus dans un contexte spatio-temporel particulier. Certains paramètres dont la charge émotionnelle peuvent intervenir dans la formation d'une mémoire épisodique. Ils permettent d'ancrer un apprentissage réalisé en une seule séance comme c'est le cas avec les '' flashbulb memories '' ou mémoire flash. L'hippocampe et en particulier la région CA3 est le support de ce type de mémoire. Les caractéristiques particulières de la matrice auto-associative de CA3 lui permettent notamment grâce au zinc et aux récepteurs NMDA de jouer un rôle de détonateur qui autorise la génération et le stockage rapide de traces mnésiques de type épisodique au sein de son réseau récurrent. Nous avons réalisé des travaux qui montrent que le zinc et les récepteurs NMDA sont indispensables à la consolidation d'un conditionnement de peur au contexte acquis en une seule séance. Nous avons également montré que l'effet délétère sur la mémoire de la perturbation du zinc et des récepteurs NMDA peut être compensé lorsque l'apprentissage est réalisé en procédure distribuée par un phénomène de '' spacing effect '' ou effet d'espacement tributaire de l'expression de nouvelles protéines dans CA3. Si l'implication de l'hippocampe et de ses sous régions CA1 et CA3 est clairement établie dans le cadre de l'acquisition et de la consolidation d'informations multimodales, son implication dans le rappel mnésique demeure controversée. Grâce à des inactivations temporaires simultanées des régions CA3 et CA1 réalisées à l'aide d'un anesthésique local, nous avons montré que ces aires sont nécessaires au rappel d'une mémoire épisodique acquise 24h auparavant mais aussi que l'une ou l'autre de ces régions est suffisante pour assurer l'évocation complète du souvenir. Enfin notre dernière étude s'intéresse à la perturbation de la mémoire épisodique dans le cadre d'un syndrome neurodégénératif : la maladie d'Alzheimer. Nous avons mis au point un modèle murin '' rapide '' de la pathologie amyloïde grâce à une injection unique d'une solution d'oligomères du peptide Aß1-42 dans le cerveau de souris sauvages. Ce modèle présentait un déficit de mémorisation à long terme d'un apprentissage contextuel. Nous avons appliqué différents traitements à ce modèle : la mémantine qui est utilisée chez l'Homme et des chélateurs de métaux lourds, le clioquinol ainsi qu'une molécule nouvelle, le PA1637. Ces chélateurs qui sont sensés réduire la génération de stress oxydatif nous ont permis de reverser les effets délétères induits par la pathologie amyloïde dans notre modèle. Le PA1637 qui présente des caractéristiques de toxicité et d'action très intéressantes représente un nouveau traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer.

Episodic memory supports acquisition, storage and recall of autobiographic memories experienced in a specific temporo-spatial context. Many parameters and particularly the emotional burden can modulate episodic memory formation and improve the anchoring of ''one-shot learning'' as it is the case in ''flashbulb memories''. The CA3 hippocampal area is specifically involved in this type of memory. The high content of zinc and now acknowledged presence of NMDA receptors at the postsynaptic level allow Mossy Fibers to play the role of a detonator responsible of the fast generation and storage of episodic memories into the CA3 recurrent network. We also showed that memory impairments induced by reversible inactivation of zinc and NMDA receptors may be compensated by spaced learning procedures resulting in a ''spacing effect'' phenomenon that is dependent of proteins expression in CA3. Although the implication of CA1 and CA3 hippocampal area is clearly established for the acquisition and storage of multimodal information, their role in memory recall is less clear. Using simultaneous reversible inactivations of CA1 and CA3 areas by a local anaesthetic, we showed that these regions are both involved in the recall of memories acquired 24h earlier and that each of them is sufficient for triggering the recall of a complete memory. Finaly, our last study focused on episodic memory impairments in a neurodegenerative syndrom : Alzheimer disease. A ''fast'' mouse model of amyloid pathology was designed by injecting an oligomeric solution of Aß1-42 peptide in the brain of wild type mice. 21 days after injection, mice showed long term memory impairments in the contextual fear conditioning paradigm. The effects of different treatments were compared using this model : memantin, a symptomatic treatment used in Humans and heavy metal chelators, clioquinol and a new drug, PA1637 were used. These chelators designed to reduce oxidative stress proved successful in reversing the disturbing effect induced by the amyloid pathology. PA1637 that proved less toxic and displayed greater efficacy than clioquinol, carries good curative potentialities as a lead treatment for Alzheimer's disease.