Rôle de Themis dans l'homéostasie du système immunitaire et intestinale

Themis function in immune and intestinal homeostasis

• Auteur / Autrice : Marianne Chabod
• Direction : Abdelhadi Saoudi, Anne Dejean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Intestins -- Maladies

Lymphocytes T

Réponse immunitaire

Homéostasie

Mots clés libres

Themis

Lymphocytes T

Inflammation intestinale

Tolérance

Résumé

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin sont des désordres chroniques inflammatoires dont l'étiologie est complexe et multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques). Le défi actuel est l'identification de variants alléliques responsables du développement de ces pathologies et l'analyse de leur contribution dans la physiopathologie. De façon intéressante, nous avons identifié une mutation spontanée dans la souche de rat Brown-Norway (BN) responsable d'une lymphopénie restreinte au compartiment T CD4, prenant origine dans le thymus et intrinsèque aux cellules T. Cette mutation a été fixée et une nouvelle lignée générée a été appelée BNm pour ''BN muté''. Les rats BNm développent spontanément des lésions inflammatoires affectant toutes les parties de l'intestin. Macroscopiquement, elles se caractérisent par la présence d'oedèmes et d'érythèmes associée à un épaississement de la paroi intestinale. Les analyses histologiques ont révélé des infiltrations multifocales de la paroi intestinale, composés de cellules polynucléaires, de macrophages et de quelques cellules T ; et la présence de granulomes. Cette infiltration cellulaire a été confirmée par une augmentation de l'activité de la myéloperoxidase et de l'expression de cytokines pro-inflammatoires au sein des tissus lésés. Ainsi, les caractéristiques de l'inflammation intestinale développée par les rats BNm sont similaires à celles décrites chez les patients atteints de la Maladie de Crohn. Cette pathologie est associée à une hyperactivation des lymphocytes T CD4 en périphérie. Les lymphocytes T CD4 issus de rats BNm présentent un profil de sécrétion de cytokines altéré caractérisé par une sécrétion augmentée d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13 et d'IL-17A. De plus, les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ des rats BNm présentent un défaut fonctionnel in vitro qui est associé avec le développement de l'inflammation intestinale. En effet, la prévalence et la sévérité du désordre intestinal peuvent être fortement réduites par le transfert de lymphocytes T régulateurs sauvages. Enfin, une analyse de liaison suivie d'une dissection génétique nous a permis d'identifier Themis comme le gène muté chez les rats BNm. Ainsi, Themis peut être considéré comme un gène candidat de susceptibilité aux pathologies inflammatoires chroniques compte tenu de son rôle dans l'homéostasie de l'intestin.

Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic inflammatory disorders caused by multifactorial factors in a genetically predisposed host. The current challenge lies on the identification of the causal gene variants and on the analysis of their contribution to disease physiopathology. We identified a spontaneous mutation in Brown-Norway rats responsible for a lymphopenia restricted to the CD4 T cell compartment that originates from the thymus and is T cell autonomous. This mutation was fixed and named BNm for ''BN mutated''. Interestingly, BNm rats spontaneously develop inflammatory lesions on all sections of the intestine. Oedema and erythema associated with a shortening of the intestine and thickening of the intestinal wall were evidenced. Histological analysis revealed intestine wall multifocal infiltration composed of polynucleated cells, macrophages with few T cells. Granuloma were often observed. This infiltration was confirmed by an increased myeloperoxidase activity and high levels of proinflammatory cytokines in injured tissus. Thus, the intestinal inflammation developed by BNm rat shares many features with Crohn's disease. This disease is concomitant with CD4 T cell hyperactivation in secondary lymphoid organs. CD4 T cells from BNm rat present an altered cytokine profile with an increased secretion of IL-4, IL-5, IL-13 and IL-17A, compared to control rats. Furthermore, BNm deficiency leads to impaired regulatory T cell function in vitro and is associated with IBD development. Indeed, the occurrence of the pathology can be prevented by transfer of wild type regulatory T lymphocytes. Linkage analysis and a genetic dissection led us to identify Themis as the mutated gene. Thus, Themis should be considered henceforth as a candidate susceptibility gene for chronic inflammatory diseases through its effects on CD4 T cell polarization and regulatory T cell suppressive functions.