Fonctions de BRCA1 dans le maintien de la stabilité chromosomique lors de la progression mitotique

BRCA1 functions in maintaining chromosomal stability during mitosis

• Auteur / Autrice : Aurélie Di Paolo
• Direction : Florence Larminat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

ADN -- Réparation

Mitose

Protéine BRCA1

Mots clés libres

Brca1

Suppresseur de tumeurs

Mitose

Instabilité génétique

Cycle cellulaire

Réparation

Dommages à l'ADN

Résumé

BRCA1 est un gène suppresseur de tumeurs dont les mutations inactivatrices prédisposent au cancer du sein et de l'ovaire. BRCA1 code une protéine multifonctionnelle, impliquée dans la réponse à l'endommagement de l'ADN qui intervient à la fois dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN et dans la transduction du signal menant à l'arrêt du cycle cellulaire et à l'apoptose. Les fonctions connues de BRCA1 ont majoritairement été décrites en interphase. A ce jour, très peu de travaux ont étudié son implication en mitose. Des données récentes ont mis en évidence l'implication de BRCA1 dans le contrôle de la progression mitotique et suggère que BRCA1 est un déterminant important de la ségrégation correcte des chromosomes. Le principal objectif de ma thèse a été de caractériser le(s) mécanisme(s) moléculaire(s) impliquant la perte de BRCA1 dans l'acquisition d'une instabilité chromosomique au cours de la progression mitotique des cellules tumorales. Mes résultats ont démontré la présence de BRCA1 au niveau des centromères mitotiques et ont suggéré que BRCA1 pourrait jouer un rôle protecteur vis-à-vis de ces complexes en participant à leur cohésion par un mécanisme qui reste encore à préciser. Mes expériences ont également démontré que BRCA1 est impliquée dans la réparation des dommages induits au niveau des centromères et favorise donc le maintien de l'intégrité génomique au niveau de ces complexes en mitose. L'ensemble de nos travaux a permis de préciser certaines des fonctions de BRCA1 au cours de la progression mitotique. En particulier, nos résultats démontrent l'importance de BRCA1 dans le maintien de l'intégrité structurale et génomique des centromères mitotiques.

BRCA1 is a tumor suppressor gene whose inactivating mutations predispose to breast and ovary cancers. BRCA1 encodes a multifunctional protein, involved in the response to DNA damage such as the repair of DNA double-strand breaks and the signal transduction leading to cell cycle arrest and apoptosis induction. The known functions of BRCA1 were mainly described in interphase. To date, very few works have studied its involvement in mitosis. Recent data have shown its role in the control of the mitotic progression and have suggest that BRCA1 is important for the proper segregation of chromosomes. The main objective of my work was to characterize the molecular mechanism (s) involving the loss of BRCA1 in the acquisition of a chromosomal instability during the mitotic progression in cells. My results have shown the presence of BRCA at mitotic centromeres and have suggest that BRCA1 could play a protective role towards centromeres by participating in their cohesion by a mechanism which remains to be specified. My experiments also indicate that BRCA1 is involved in the repair of DNA damages localized at mitotic centromeres and suggest that BRCA1 is required for maintaining the genomic integrity of these complexes during mitosis. This work allowed us to precise some of the functions of BRCA1 during the mitotic progression. At particular, our results show the important role of BRCA1 in the maintenance of the structural and genomic integrity of mitotic centromeres.