Development of a mouse model to target and understand the role of Tenascin-C in cancer progression

• Auteur / Autrice : Isabelle Gasser
• Direction : Gertraud Orend
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Emmanuel Kurtz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ruth Chiquet-Ehrismann, Véronique Orian-Rousseau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrice extracellulaire

Ténascine

Néovascularisation

Résumé

Mon projet s’est attaché à étudier différents aspects de la composition et de l’organisation de l’environnement tumoral. L’objectif de mon travail a été de comprendre comment la Ténascine-C (TNC) est organisée dans les cancers humains et dans des modèles de cancers murins, afin d’améliorer nos connaissances sur le rôle de la TNC dans la tumorigenèse. Mon travail a contribué à comprendre comment la TNC promeut l’angiogenèse et la progression tumorale. J’ai montré en particulier qu’en réprimant un inhibiteur de la voie Wnt, DKK1, qui en temps normal bloque l’angiogenèse, la TNC est capable d’influencer l’angiogenèse tumorale. Dans différents modèle in vivo, j’ai observé que la TNC était organisée en conduits avec d’autres molécules de la matrice extracellulaire. Ces structures forment un continuum avec les vaisseaux sanguins et sont intimement liées aux fibroblastes et aux macrophages associés au cancer. Elles pourraient servir au transport à distance de ces cellules en plus des cellules endotheliales et des cellules tumorales. Elles pourraient également être impliquées dans le présence de niches environnementales qui seraient impliquées dans les phénomènes de résistance aux drogues anti-angiogéniques. Pour pouvoir répondre à cette problématique à plus long terme, j’ai développé un modèle de greffe orthotopique de cellules coliques cancéreuses humaines chez la souris, qui est sensible au Bevacizumab et qui récapitule d’importantes caractéristiques du cancer colorectal humain. Suite au traitement de nombreuses métastases hépatiques ont été mises en évidence, les mécanismes sous-jacents restent à étudier.

In my project, I studied several aspects of the composition and organization of the tumor microenvironment. My objectives were to understand how the Tenascin-C (TNC) matrix is organized in human cancers and in murine cancer models to improve our knowledge about the role of TNC in tumorigenesis. My work has contributed to the understanding of how TNC is enhancing angiogenesis and tumor progression. In particular I had shown that DKK1 is important in tumor angiogenesis since TNC repressed the Wnt inhibitor DKK1 and overexpression of DKK1 blocked tumor angiogenesis in a xenograft model. In several in vivo models, I observed that TNC is organized into conduit structures together with other extracellular matrix molecules. These conduits form a continuum with blood vessels and are in close vicinity to carcinoma associated fibroblasts and activated macrophages and thus might serve as guiding cue for these cells in addition to endothelial and cancer cells. The TNC matrix conduits might also present microenvironmental niches that may be involved in resistance to anti-angiogenic drugs. To address this latter possibility I had established an orthotopic xenograft mouse model with human colorectal carcinoma cells that is sensitive to Bevacizumab and that recapitulates important features of human colorectal carcinoma. Upon Bevacizumab treatment a strong increase in liver metastasis was observed. The underlying mechanisms need to be addressed in the future.