Synthèse et mécanisme d'action de 1,4-naphtoquinones comme substrats subversifs de disulfure réductases affectant l'équilibre rédox des schistosomes et des parasites du paludisme
Auteur / Autrice : | Laure Johann |
Direction : | Élisabeth Davioud-Charvet, Irmgard Sinning |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance en 2011 |
Etablissement(s) : | Strasbourg en cotutelle avec Ruprecht-Karls-Universität (Heidelberg, Allemagne) |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Michel Rohmer, Peter Comba, R. Heiner Schirmer, Françoise Colobert |
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Bruno Figadère |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Cette thèse décrit la synthèse et le mécanisme d'action de nouveaux agents antiparasitaires contre le paludisme et la schistosomiase, deux maladies infectieuses majeures causées respectivement par le protozoaire Plasmodium et l'helminthe Schistosoma mansoni. Chez ces parasites, l’équilibre rédox est maintenu par deux enzymes essentielles et identifiées comme cibles thérapeutiques, la glutathion réductase (GRs : humaine et parasitaire), et la thiorédoxine-glutathion réductase chez le ver (TGR). Des travaux précédents avaient permis l'identification de 3-benzyl-ménadiones antipaludiques, et de leurs métabolites, les 3-benzoyl-ménadiones, comme inhibiteurs des deux GRs. Le travail de thèse a permis 1) de poursuivre la chimie médicinale, l’étude du mécanisme d’action et de la métabolisation de ces molécules douées d’un potentiel rédox, 2) d’étendre le concept de bioactivation des 1,4-naphtoquinones selon une cascade de réactions rédox exprimée in situ chez Plasmodium et le ver Schistosoma, et 3) de synthétiser une nouvelle série de 3-phénoxyméthyl-ménadiones schistomicides. L’implication des GRs dans la bioactivation des premières molécules a été proposée sur la base d’une étude réalisée avec des analogues difluorométhyles, agissant comme substrats-suicides des GRs. Afin d'améliorer le profil pharmacocinétique, des dérivés de 3-benzyl-azaménadione ont été préparés par réaction hetero-Diels Alder. Enfin, des expériences en physico-biochimie ont été réalisées par spectrophotométrie d'absorption UV-visible afin d'obtenir plus de relations structure-activité vis-à-vis des produits de catabolisme de l’hémoglobine, voie commune aux deux parasites.