Impact des glycoprotéines d'enveloppe E1 et E2 du virus de l'hépatite C sur la réponse au traitement antiviral interféron-a pégylé/ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C

Impact of hepatitis C virus (HCV) E1 and E2 envelope glycoproteins on the antiviral treatment response to interferon-alpha/ribavirin combination in patients affected by chronic hepatitis C

• Auteur / Autrice : Rémy Moenne-Loccoz
• Direction : Evelyne Schvoerer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interférons

Thérapeutique

Hépatite C

Protéines de l'enveloppe virale

Glycoprotéines

Virus de l'hépatite C

Résumé

Le traitement de référence composé d’interféron-alpha pégylé/ribavirine n’est efficace que chez 50% des patients chroniquement infectés par un virus de l’hépatite C (VHC)-génotype 1. La haute variabilité des glycoprotéines d’enveloppe E1/E2 du VHC pourrait indirectement contribuer à la résistance virale au traitement par la sélection de souches avec un potentiel infectieux (p. I) élevé et/ou une capacité accrue à échapper à l’immunité. Cette hypothèse a été évaluée in silico puis par analyses fonctionnelles in vitro (pseudoparticules HCVpp). Des signatures moléculaires (SM) et des réseaux minimaux d’acides aminés (aa) covariants, définis sur E1/E2, étaient corrélés à la réponse au traitement. Trois des quatre SM définies et fonctionnellement évaluées montraient des résultats en accord avec l’hypothèse. Les résidus 431A et 642V liés à la non-réponse (NR) entraînaient une diminution de la neutralisation des HCVpp par les anticorps (Ac) circulant dans le sérum de patients, une augmentation 431A- ou 642V-dépendante du p. I. Des HCVpp à l’étape d’entrée dans les cellules, et une interaction augmentée avec CD81 et SR-BI via 431A. Le résidu 219T lié à la réponse (R) diminuait le p. I des HCVpp. Des réseaux d’aa covariants séparaient les souches NR des souches R et comportaient 3 des 4 SM citées plus haut. Conclusion : Nos résultats sont en faveur d’une contribution indirecte de E1/E2 du VHC à l’efficacité du traitement. Les résidus 431A et 642V (NR) favorisent le p. I des HCVpp et un échappement aux Ac neutralisants alors que le résidu 219T (R) diminue le p. I, suggérant que les interactions virus-hôte durant l’entrée virale peuvent intervenir dans l’échec du traitement anti-VHC.

The standard of care (SOC) treatment, i. E. Pegylated interferon-alpha/ribavirin, is efficient in only 50% of patients chronically infected with hepatitis C virus (HCV)-genotype 1. The high variability of HCV E1/E2 envelope glycoproteins may indirectly contribute to viral resistance to treatment by selection of strains with high infectivity and/or increased ability to escape to immunity. This hypothesis was investigated by in silico and in vitro functional analyses (pseudoparticles HCVpp). Molecular signatures (MS) and covariant amino acid minimal networks, defined on E1/E2, were correlated with treatment response. Three out of the four MS which were defined and functionally assessed showed results concordant with the hypothesis. The nonresponse (NR)-related residues 431A and 642V led to a decrease in antibody (Ab)-mediated HCVpp neutralization using patients sera, a 431A or 642V-dependent increase of HCVpp infectivity at the entry step, and a 431A-dependent increase of interaction with CD81 and SR-BI. The response (R)-related residue 219T decreased HCVpp infectivity. Minimal networks of covariant amino acids separated NR-related from R-related strains and included three out of the four MS previously mentioned. Conclusion: Our results support an indirect contribution of HCV E1/E2 to treatment efficacy. NR-related 431A and 642V favour HCVpp infectivity with concomitant escape from neutralizing Ab while R-related 219T decreases HCVpp infectivity, suggesting that virus-host interactions during viral entry may be involved in the SOC treatment failure.