Impact de la molécule de la matrice extracellulaire ténascine-C sur la progression et l'angiogenèse tumorale

Impact of the extracellular matrix molecule tenascine-C in the microenvironment on tumor progression and angiogenesis

• Auteur / Autrice : Falk Saupe
• Direction : Gertraud Orend
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg2000-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jan De Mey
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christel Herold-Mende, Catherine Monnot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Tumeurs

Pancréas -- Maladies

Néovascularisation

Matrice extracellulaire

Résumé

Le microenvironnement tumoral joue un rôle déterminant dans le développement des cancers. La ténascine-C (TNC) constitue un composant majeur de la matrice extracellulaire dont la forte expression a été spécifiquement décrite dans des cancers humains où la TNC semble promouvoir la progression tumorale. L'objectif de ce travail a été d'étudier l’impact de la TNC dans la progression des tumeurs neuroendocrines pancréatiques du modèle murin Rip1-Tag2 en utilisant des stratégies de gain- et perte-de-fonction. Nous montrons pour la première fois dans un modèle immunocompétent de formation de tumeurs spontanées que l'expression de la TNC est déterminante pour la prolifération cellulaire, l'angiogénèse tumorale, l'invasion et la formation de métastases. Les données illustrent le rôle crucial de la TNC dans l'initiation de la tumorigénèse, notamment au cours du « switch angiogénique ». La répression de DKK1, inhibiteur de la voie signalisation Wnt, constitue une base moléculaire expliquant les mécanismes d’action de la TNC en faveur de la progression des tumeurs. La TNC exerce également une fonction déterminante dans le contrôle de l’architecture des vaisseaux tumoraux en participant à la formation de conduits matriciels potentiellement impliqués dans la mise en place d’un programme alternative d’angiogénèse. En résumé, la TNC constitue une cible thérapeutique émergente pour le blocage de l'angiogénèse tumorale. Les modèles de tumorigénèse présentés, en présence ou en absence de TNC, constitueront d’excellents outils pour l’évaluation pré-clinique de l'efficacité d’agents pharmacologiques ciblant la TNC dans le but de limiter l’angiogénèse tumorale et la formation des métastases.

The tumor microenvironment plays an instrumental role in cancer progression. The extracellular matrix molecule tenascin-C (TNC) is a major component of the cancer specific matrix. It is prominently expressed in the tumor microenvironment of several human cancer types and plays a promoting role in malignant tumor progression towards metastasis. The objective of this thesis was to investigate the role of TNC during tumor progression in the immune-competent Rip1-Tag2 mouse model of pancreatic neuroendocrine tumorigenesis. Gain- and loss-of-function strategies were used to analyze the impact of TNC on tumor progression, angiogenesis and formation of metastasis. For the first time we demonstrate in an immune-competent model of spontaneous tumor formation that TNC expression levels determine the extent of cell proliferation, tumor invasion, tumor angiogenesis and metastasis. The data obtained in these models showed that TNC plays an important role in tumor onset and during the angiogenic switch. The implication of the Wnt inhibitor DKK1 provides a mechanistic basis for the described TNC actions. TNC also had a structural function determining tumor vessel architecture and formation of matrix conduits as an additional program to drive tumor malignancy. Based on these observations TNC presents an attractive target for blocking tumor angiogenesis. Therefore, the presented well characterized stochastic tumorigenesis models with different TNC expression could serve as an excellent preclinical model for evaluating the efficacy of drugs targeting human TNC and downstream signaling pathways for repressing tumor angiogenesis and metastasis.