1,4-additions using organolithium reagents : application to the synthesis of natural compounds

• Auteur / Autrice : Helèna Rosso
• Direction : Jacques Maddaluno, Cristina Prandi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Rouen en cotutelle avec Università degli studi (Turin, Italie)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en chimie organique fine (Mont Saint Aignan, Seine-Maritime1996-2000)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lithium -- Composés organiques

Addition de Michael

Réactions d'addition

Composés carbonylés

Résumé

Mon projet de doctorat concerne principalement l'étude des additions d'oxa- et carba-Michael sur des composés carbonylés α,β-insaturés. Cette méthodologie a été étudiée pour la synthèse d'un fragment d'un produit naturel compliqué et de la verticipyrone. La thèse est répartie en deux volets. Une première partie correspond à la synthèse du fragment CD de l'azaspiracide I (une toxine que l'on retrouve dans certains crustacés) où quatre stratégies ont été appliquées afin d'obtenir cette structure. La deuxième partie du projet concerne la réactivité de l'α,α'-dimethoxy-y-pyrone. Nous avons donc développé une stratégie impliquant la désymmetrisation de α,α'-dimethoxy-y-pyrone par addition de Michael. Une synthèse en quatre étapes de la verticipyrone est présentée. Le passage clé comprend la désymmetrisation de α,α'-dimethoxy-y-pyrone 1 par l'addition conjuguée d'un agent allylant et la cross-métathèse de la pyrone allylé obtenue avec une oléfine appropriée. L'anion généré lors de l'addition de l'agent allylant sur 1 a été piégé avec divers électrophiles afin d'obtenir de manière régio- et stéréosélective de nouvelles molécules appartenant à la famille des α'-methoxy-y-pyrone. Leurs bioactivités ont été évaluées.

My Ph. D. Project was mainly focused on the oxa- and carba- Michael additions onto α,β-unsaturated carbonyl compounds. This methodology was investigated for the syntheses of a fragment of a complex natural target compound and natural products. This work has been divided in two parts. In the first part, the partial synthesis of the CD framework of the (-)-azaspiracid I (a dangerous neurotoxic molecule contained in shellfish) was investigated and four strategies were devised in order to synthesize this structure. Instead, the second part explores the reactivity of α,α'-dimethoxy-y-pyrone in order to obtain unsaturated α'-methoxy-y-pyrone plyketides derivatives. For that purpose, we have developed a strategy involving the desymmetrization of α,α'-dimethoxy-y-pyrone by Michael addition. A four-step verticipyrone synthesis is presented. The key steps included the desymmetrization of α,α'-dimethoxy-y-pyrone 1 by conjugated addition with an allylating agent and the cross-metathesis of the allylated pyrone with the proper olefin. Taking advantage of the strategy of the one-pot desymmetrization of pyrone 1 by the addition of an allylating agent, the anion generates during this addition was trapped with an electrophile in order to obtain, in a regio and stereoselective manner, new molecules belonging to the α'-methoxy-y-pyrone family. The bioactivities of these new molecules were also evaluated.