Aurora kinase C et cancer

Relationship between aurora kinase-C and cancer

• Auteur / Autrice : Jabbar Khan
• Direction : Claude Prigent, Marie-Bérengère Blanc-Troadec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méiose

Mitose

Oncogènes

Cancer

Protéines kinases

Résumé

Les kinases Aurora appartiennent à une famille très conservée de sérine/thréonine kinases. Ces kinases sont des régulateurs clés de la progression dans le cycle cellulaire. Aurora-A et Aurora-B sont exprimées dans les cellules somatiques et sont impliquées principalement en mitose. Aurora-C, en revanche, est exprimée au cours de la spermatogenèse et de l’oogenèse et est impliquée en méiose. Aurora-C est à peine détectable dans les cellules somatiques normales. Ces trois kinases cependant sont surexprimées dans de nombreuses lignées issues de cellules cancéreuses. Aurora-A est un oncogène alors que Aurora-B ne l’est pas. Dans ce travail, nous cherchons à déterminer si Aurora-C présente aussi une activité oncogénique. Nous rapportons que la surexpression d’Aurora-C induit une division cellulaire anormale résultant en une amplification des centrosomes et une multinucléation à la fois dans les cellules transfectées transitoirement et dans les lignées stables surexprimant Aurora-C. Seuls les clones stables de cellules NIH3T3 surexprimant Aurora-C active sont capable de former des colonies en agar mou, indiquant qu’un gain d’activité d’Aurora-C est suffisant pour transformer des cellules. De plus, nous rapportons que les clones stables de cellules NIH3T3 surexprimant Aurora-C active sont capable d’induire une formation de tumeur quand ces cellules sont injectées dans des souris immuno-compromises, démontrant l’activité oncogénique d’Aurora-C enzymatiquement active. Finalement, nous trouvons que l’aggressivité des tumeurs est positivement corrélée au taux d’activité kinase d’Aurora-C. Nos travaux posent Aurora-C en tant que bonne cible potentielle thérapeutique pour le traitement de cancers.

Aurora kinases belong to a conserved family of serine/threonine kinases key regulators of cell cycle progression. Aurora-A and Aurora-B are expressed in somatic cells and involved mainly in mitosis while Aurora-C is expressed during spermatogenesis and oogenesis and is involved in meiosis. Aurora-C is hardly detectable in normal somatic cells. However all three kinases are overexpressed in many cancer lines. Aurora-A possesses an oncogenic activity while Aurora-B does not. Here we investigated whether Aurora-C possesses such an oncogenic activity. We report that overexpression of Aurora-C induces abnormal cell division resulting in centrosome amplification and multinucleation in both transiently transfected cells and in stable cell lines. Only stable NIH3T3 cell clones overexpressing active Aurora-C formed foci of colonies when grown on soft agar, indicating that a gain of Aurora-C activity is sufficient to transform cells. Furthermore, we reported that NIH-3T3 stable cell lines overexpressing Aurora-C induced tumour formation when injected into nude mice, demonstrating the oncogenic activity of enzymatically active Aurora kinase C. Interestingly enough tumour aggressiveness was positively correlated with the rate of kinase activity, making Aurora-C a potential anti-cancer therapeutic target.