Macrophages et lymphome folliculaire : un paradoxe biologique et clinique

Macrophages and follicular lymphoma : a bioogical and clinical paradox

• Auteur / Autrice : Guerric Epron
• Direction : Karin Tarte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Lymphocytes B

Macrophages

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Résumé

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome indolent le plus fréquent. La médiane de survie des malades est d’environ 10 ans mais ce cancer connaît des évolutions variables. Il se caractérise par l’accumulation de lymphocytes B tumoraux aux dépens des cellules B normales du centre germinatif. La pathologie est le plus souvent sensible aux chimiothérapies mais reste, de façon paradoxale, largement incurable, connaissant de nombreuses rechutes. Des études descriptives ont montré que les macrophages associés à la tumeur (TAM) sont liés à un mauvais pronostic lors de la chimiothérapie. Cependant, la présence des TAM devient favorable aux malades lors de l’ajout de l’anticorps anti-CD20 rituximab au protocole thérapeutique. Dans ce travail, nous avons réalisé des études fonctionnelles. Nous démontrons que les monocytes favorisent la croissance tumorale via l’interleukine-15. De plus, les cellules T follicular helper, via CD40L, rendent les cellules cancéreuses très sensibles à cette cytokine. Néanmoins, les monocytes sont versatiles et leur différenciation in vitro en macrophages leur permet de phagocyter les cibles tumorales opsonisées par le rituximab. Cette fonction est également assurée par les TAM de FL purifiés in situ et implique la molécule CD32. Ainsi cette étude réconcilie des observations cliniques avec une réalité scientifique. Elle démontre, une fois encore, l’importance du microenvironnement tumoral et donne des clés pour mieux appréhender le comportement ambivalent des macrophages dans le FL.

Follicular lymphoma is the most common indolent lymphoma. Patients’ lifespan is around 10 years but the cancer can evolve heterogeneous ways. FL is characterized by the build-up of tumor B cells at the expense of their normal counterparts from germinal centers. It is sensitive to chemotherapy but remains largely incurable. Indeed, many relapses are observed. Descriptive studies showed that tumor-associated macrophages (TAM) are associated with poor prognosis for chemotherapy-treated patients. Unexpectedly, TAM become beneficial when the anti-CD20 antibody rituximab is added to the therapeutic regiment. In this work, we performed functional studies. We show that monocytes favor tumor growth through interleukin-15. Furthermore, follicular helper T cells, through CD40L, render tumor B cells highly sensitive to this cytokine. Nonetheless, monocytes are versatile and in vitro differentiation into macrophages allows them to phagocyte rituximab-opsonized tumor B cells. That function is also provided by in situ-purified FL TAM and involves the CD32 receptor. In the end, this study reconciles clinical observations and scientific facts. It underlines again, the importance of tumor microenvironment and gives tools for a better apprehension of macrophages ambivalent behavior in FL.