Implication du gène FHIT dans la régulation de l'invasion tumorale.

Fhit implication in the tumor invasion process

• Auteur / Autrice : Audrey Joannes
• Direction : Béatrice Nawrocki
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine - STS
• Date : Soutenance le 22/09/2011
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique cellulaire et moléculaire de la muqueuse respiratoire normale et pathologique - UMR-S 903
• Jury : Président / Présidente : Philippe Birembaut
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Duca, Christine Gilles, Béatrice Nawrocki raby
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvie Gazzeri, Pierre Savagner

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines et peptides de signalisation intracellulaire

Tumeurs du poumon

Mots clés libres

Fhit

Emt

Cancer bronchique

Signalisation cellulaire

Fhit

Emt

Lung cancer

Cell signaling

Résumé

Dans de nombreux cancers, l’expression du gène Fhit (Fragile Histidine Triad) estfréquemment altérée. Fhit est décrit comme un important gène suppresseur de tumeur de parson rôle pro-apoptotique et anti-prolifératif. Nous avons mis en évidence que, in vivo et invitro, la diminution de l’expression de Fhit est associée au caractère infiltrant des cellulestumorales bronchiques, ce qui suggère que Fhit pourrait être impliqué dans le processusd’invasion tumorale. Nous avons en effet montré que la surexpression et l’inhibition de Fhitinduisent respectivement une diminution et une augmentation des capacités migratoires etinvasives des cellules bronchiques. Nous avons aussi mis en évidence que Fhit contrôlel’invasion des cellules tumorales bronchiques en régulant l’expression d’éléments clés de latransition épithélio-mésenchymateuse (TEM) tels que l’organisation des jonctions serrées etadhérentes, l’expression des métalloprotéinases matricielles et de la vimentine. De plus, Fhitrégule la TEM via une cascade de signalisation impliquant le récepteur au TGF-β, lesrécepteurs à tyrosine kinase (RTK), Src, Erk et Slug. Le double rôle de Fhit en tant quesuppresseur de tumeur et d’invasion renforce l’idée que Fhit pourrait représenter un nouveaubiomarqueur d’agressivité tumorale et pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutiquedans le traitement des cancers broncho-pulmonaires.

In many types of cancers, Fhit (Fragile histidine triad) expression is frequentlydecreased or lost. Fhit is described as a tumor suppressor gene by its ability to induceapoptosis and to inhibit proliferation of tumor cells. We have demonstrated that a low Fhitexpression is associated with in vivo and in vitro invasiveness of lung tumor cells. Then, wehave shown that Fhit controls the invasive phenotype of lung tumor cells by regulating keyelements of epithelial-mesenchymal transition (EMT) such as cell-cell adhesion molecules,matrix metalloproteinase and vimentin expression. Our results provide also evidence that Fhitcontrols EMT by regulating several signaling pathways implying TGF-βR, RTK, Src, ERKand Slug. The dual function of Fhit as a tumor and invasion suppressor gene strengthens theidea that Fhit could represent a new biomarker of aggressiveness of lung cancer and couldconstitute a new therapeutic target to limit tumor progression.