Activité anti-tumorale d’une matrikine dérivée des domaines NC1 du collagène IV de membrane basale

Anti-tumor activity of a matrikine derived from NC1 domains of basement membrene collagen IV

• Auteur / Autrice : Karine Senechal
• Direction : Jean-Claude Monboisse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 09/12/2011
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)

Mots clés

Mots clés libres

Collagène IV

Anti-tumoral

Membrane basale

Domaine NC1

Collagen type iv

Antibodies, neoplasm

Basement membrane

Résumé

Le mélanome est le cancer cutané le plus invasif. Au cours de l’invasion tumorale et de la dissémination métastatique, les cellules tumorales sont capables de dégrader la matrice extracellulaire par la sécrétion de protéases telles que les MMPs. Lors de cette protéolyse matricielle, différents fragments de la matrice extracellulaire exerçant des activités anti-tumorale et/ou anti-angiogénique, nommés matrikines, sont libérés et modulent la croissance tumorale. De nombreuses matrikines dérivées des collagènes de membrane basale sont capables de limiter la progression tumorale. Nous avons étudié les propriétés anti-tumorales du domaine NC1 α4(IV), nommé tétrastatine, à la fois in vitro et in vivo dans un modèle de mélanome humain. La tétrastatine induit une inhibition de la prolifération et de l’invasion des cellules de mélanome in vitro. L’inhibition de prolifération est corrélée à un retard en phase G1/S du cycle cellulaire en présence de tétrastatine. L’inhibtion de l’invasion peut notamment s’expliquer par une inhibition de l’activation de la MMP-14 et une modification de sa répartition cellulaire, avec perte du phénotype migratoire en présence de tétrastatine. In vivo, la surexpression de la tétrastatine induit une forte inhibition de la croissance tumorale, dans un modèle de xénogreffe de mélanome humain chez la souris nude. Nous avons également pu identifier l’intégrine αvβ3 comme un récepteur potentiel de la tétrastatine. Enfin, l’étude des capacités anti-prolifératives et anti-invasives des cellules UACC 903 en présence de différents peptides permet aujourd’hui de mieux préciser la séquence responsable de l’activité anti-tumorale de ce domaine. En conclusion, la tétrastatine est une nouvelle matrikine à fort potentiel anti-tumoral capable de limiter la progression du mélanome.

Melanoma is the most invasive cutaneous cancer. During tumor invasion and metastatic dissemination, tumor cells degrade the extracellular matrix by secretion of proteases such as MMPs. During matrix proteolysis, fragments of the extracellular matrix with anti-tumor and/or anti-angiogenic activities, called matrikines, are released and modulate tumor growth. Many matrikines derived from basement membrane collagens are able to inhibit tumor progression. We studied the anti-tumor properties of the domain NC1 α4 (IV), named tetrastatin, both in vitro and in vivo in a human melanoma model. Tetrastatin induces inhibition of proliferation and invasion of melanoma cells in vitro. This inhibition of proliferation is correlated to a cell cycle delay in G1/S phase when cells are incubated with tetrastatin. The inhibition of invasion could be due, at least partly, to the inhibition of MMP-14 active form and modification of its cellular distribution, with a loss of the migratory phenotype in the presence of tetrastatin. In vivo, tetrastatin overexpression induces a strong inhibition of tumor growth, in a human melanoma xenograft model in nude mice. We also identified integrin αvβ3 as a potential receptor of tetrastatin. Finally, the study of the anti-proliferative and anti-invasive properties of the UACC 903 cells in the presence of different peptides allows us to better identify the sequence responsible of the anti-tumor activity. In conclusion, tetrastatin is a new potent anti-tumor matrikine capable of limiting melanoma progression.