Thèse soutenue

Etude de l'activité des antibiotiques utilisés en clinique dans les infections communautaires à staphylococcus aureus sur la décroissance bactérienne, la production de toxines et le relargage de cytokines par les cellules mononuclées

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Auteur / Autrice : Solen Pichereau
Direction : France Cazenave-Roblot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Poitiers
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'environnement Gay Lussac (La Rochelle ; 2009-2018)

Résumé

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Les infections communautaires à CA-MRSA sont un problème de santé publique majeur aux Etats-Unis et l'épidémie pourrait s'étendre en Europe si ce pathogène n'est pas mieux maîtrisé par les traitements antibiotiques disponibles sur le marché. L'objectif de ce travail a été d'utiliser des modèles d'infections PK/PD pour étudier l'activité des antibiotiques utilisés en clinique vis-à-vis des souches CA-MRSA. Les doses optimales d'antibiotiques efficaces vis-à-vis de CA-MRSA ont été déterminées à l'aide d'un modèle PK/PD d'infection musculaire chez la souris immunodéprimée. La sensibilité des antibiotiques à l'effet inoculum des souches CA et HA-MRSA a été étudiée à l'aide d'un modèle d'infection in vitro pharmacodynamique simulant les concentrations plasmatiques libres chez l'adulte. Cette étude objective montre en particulier que l'activité de la minocycline, du linézolide, de la clindamycine et de la daptomycine n'est pas influencée par l'inoculum bactérien contrairement à celle du TMP/SMX qui est sensible à l'effect inoculum. L'effet des antibiotiques sur l'expression des gènes des toxines de virulence de CA-MRSA a été ensuite quantifié à l'aide d'un modèle in vitro dynamique Hollow Fiber. La clindamcyine, la minocycline, le linézolide ont une activité antitoxinique significative vis-à-vis de la production de PVL contrairement à l'association TMP/SMX qui induit une surexpression toxinique. Enfin, l'impact des antibiotiques à différentes concentrations sur le relargage des cytokines par les cellules mononuclées exposées aux toxines de virulence de CA-MRSA a été mesuré. Les inhibiteurs de la synthèse protéique bactérienne (la tigécycline, le linézolide, la clindamycine) et le TMP/SMX semblent diminuer le relargage des cytokines mesurées, alors que l'azithromycine, la daptomycine et la vancomycine n'ont pas d'effet significatif sur les cytokines étudiées. En conclusion, l'efficacité des antibiotiques vis-à-vis des souches CA-MRSA est la résultante de leur activité antimicrobienne, antitoxinique et de leur impact sur le relargage des cytokines par les cellules mononuclées. Les antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique bactérienne semblent permettre une meilleure maîtrise des infections à CA-MRSA en limitant la production de toxines et une réponse immunitaire exagérée alors que l’association TMP/SMX semble à utiliser avec prudence.