Rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et la réponse endothéliale à l’irradiation in vitro

Role of mast cells in radiation proctitis development in vivo and endothelial response to radiation exposure in vitro.

• Auteur / Autrice : Karl Blirando
• Direction : Isabelle Martelly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 27/01/2011
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Croissance cellulaire, Réparation et Régénération Tissulaire (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : José Courty
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Martelly, Eric Deutsch, Marie-Hélène Vuillet-Gaugler, Agnès François
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lionel Bueno, Christophe Hennequin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Endothélium

Mastocytes

Irradiation

Mots clés libres

Radiation

Mastocytes

Rectite

Endothelium

Inflammation

Fibrose

Irradiation

Mast cells

Proctitis

Endothelium

Inflammation

Fibrosis

Résumé

La radiothérapie est utilisée seule ou en association avec la chimiothérapie dans le traitement de plus de 50% des cancers. En dépit des progrès techniques dans la balistique, l'irradiation des tissus sains entourant la tumeur et les effets secondaires qui lui sont associés sont une limite à la dose d'irradiation utilisée. Ces effets secondaires, lorsqu'ils concernent le tube digestif, ont un retentissement important sur la qualité de vie des patients et peuvent même engager leur pronostic vital. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de ces lésions est donc un enjeu majeur dans l'identification de cibles thérapeutiques permettant leur prévention et leur traitement. Durant ma thèse nous avons étudié le rôle des mastocytes dans le développement de la rectite radique in vivo et dans la réponse endothéliale à l'irradiation in vitro. Nos résultats suggèrent un rôle délétère des mastocytes dans le développement de la rectite radique humaine et murine, notamment par l'influence de certains de leurs médiateurs tels que l'histamine et les protéases sur le phénotype des cellules musculaires lisses de la muscularis propria. Le ciblage de certains médiateurs mastocytaires pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir et/ou limiter les atteintes radiques digestives. D'autre part, nos travaux montrent que des médiateurs mastocytaires comme l'histamine peuvent exacerber la réponse inflammatoire de l'endothélium à l'irradiation par des mécanismes de signalisation impliquant l'activation de la voie p38 MAPKinase et du facteur de transcription NF-B. L'étude approfondie des voies de signalisation activées lors du développement des lésions radiques pourrait offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques dans la gestion des dommages radiques aux tissus sains.

Radiation therapy is used alone or in combination with chemotherapy in more than 50% of cancer treatments. Despite recent advances in treatment delivery such as dose-sculpting techniques, irradiation of healthy tissues surrounding the tumor and the associated side effects limit the radiation amount used. Those side effects when concerning the gastrointestinal tract, have profound repercussions on patient's quality of life and may even engage their vital prognosis. The comprehension of the mechanisms implicated in the development of these lesions is thus a major stake in the identification of therapeutic targets allowing their prevention and treatment. During my PhD, we studied the role of mast cells in the development of radiation proctitis in vivo and in the endothelial response to irradiation in vitro. Our results suggest that mast cells have a deleterious role in the development of human and murine radiation proctitis, in particular by the influence of some of its mediators such as histamine and proteases on the phenotype of the smooth muscle cells of the muscularis propria. Targeting mast cells'mediators may represent new therapeutic tools to prevent and/or limit digestive radiation damage. Other shares our work shows that mast cells mediators such as histamine can exacerbate the endothelial inflammatory response to irradiation by mechanisms involving the activation of the p38MAPKinase pathway and the transcription factor NF-B. The study of intracellular signaling pathways activated during radiation damage development may offer new therapeutic possibilities in the management of healthy tissues radiation damage.