Rôles de la chimiokine RANTES/CCL5 dans la carcinogenèse hépatique

Role of chemokine RANTES/CCL5 in liver tumor progression

• Auteur / Autrice : Faten Charni
• Direction : Nathalie Charnaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndécanes

Carcinome hépatocellulaire

Chimiokine CCL5

Chimiokines

Résumé

La liaison de la chimiokine RANTES/CCL5 à son récepteur couplé aux protéines G, CCR1, entraîne des effets pro-tumoraux sur les cellules d’hépatome humain Huh7. Notre étude indique également l’implication de deux protéoglycannes à héparane sulfate, le syndécanne-1 et le syndécanne-4 dans les effets chimiotactiques et l’étalement des cellules d’hépatome humain Huh7, HepG2 et Hep3B induits par RANTES/CCL5. Le ciblage de l’interaction entre chimiokine et syndécanne, aboutissant à la modulation des effets cellulaires médiés par RANTES/CCL5, pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique du carcinome hépatocellulaire (CHC). Nous avons également développé parallèlement un axe de recherche bioclinique consistant en l’étude de l’influence de deux polymorphismes affectant le gène codant pour la chimiokine RANTES/CCL5 (RANTES/CCL5 C-28G et RANTES/CCL5 G-403A) dans l’évolution de maladies hépatiques chroniques d’étiologie alcoolique ou virale C vers le CHC. Nous avons démontré que l’allèle A-403 du dimorphisme RANTES/CCL5 G-403A semble protéger les patients atteints de cirrhose alcoolique du risque de développer un CHC. Au contraire, le dimorphisme RANTES/CCL5 C-28G ne semble pas avoir d’effets chez nos deux cohortes de patients.

In addition to their physiologic effects in inflammation and angiogenesis, chemokines are involved in cancer pathology. This study demonstrates that chemokine RANTES/CCL5 induce the migration, invasion and spreading of human hepatoma Huh7, HepG2 and Hep3 cells. This study also indicates that the receptor CCR1 and the two membrane heparan sulfate proteoglycans, syndecan-1 and syndecan -4, may be required for HepG2, Hep3B and Huh7 cells migration, invasion and spreading induced by the chemokine. Targeting the RANTES/CCL5-glycosaminoglycan interaction could be a new therapeutic approach for HCC. We have also developed a parallel line of bio-clinical research consisting of study of the influence of two functional genetic polymorphisms in the RANTES/CCL5 promoter RANTES/CCL5 C-28G and RANTES/CCL5 G-403A on the risk of HCC occurrence in patients with alcoholic or HCV-related cirrhosis. RANTES/CCL5 C-28G and G-403A promoter dimorphisms and RANTES/CCL5 serum levels were assessed in 243 HCV-infected patients and 253 alcoholic patients, included at the time of diagnosis of cirrhosis and prospectively followed-up. This study suggests an influence of the chemokine RANTES/CCL5 G-403A dimorphism on the occurrence of HCC in patients with alcoholic cirrhosis.