Thèse soutenue

Synthèse, caractérisation et évaluation in vitro et in vivo d'agents de contraste pour l'imagerie moléculaire du coeur lipidique de la plaque d'athérosclérose

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Auteur / Autrice : Anne Beilvert
Direction : Frédéric Chaubet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie. Polymères
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

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Résumé

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L’objectif de mon projet de thèse est de développer des agents de contraste pour l’imagerie par résonnance magnétique ciblant le cœur lipidique dans la plaque d’athérosclérose. Imager et quantifier le cœur lipidique est un enjeu clinique majeur pour la détermination de la vulnérabilité de la plaque et donc l’évaluation des risques de rupture. La stratégie retenue consiste à mimer le comportement des lipoprotéines, en particulier l’apolipoprotéine A1 et son mimétique le D-4F qui se lie aux lipides par l’intermédiaire d’un cluster d’acides aminés aromatiques. La première partie de mon travail a consisté à valider cette stratégie en utilisant une structure micellaire couplée à de la tyrosine-O-méthylester comme plateforme d’imagerie du cœur lipidique. Cette approche a été validée chez l’animal dans un modèle de souris ApoE-/- sous régime hypercholestérolémique développant des plaques d’athérome. Dans la seconde partie de mon travail, nous avons utilisé un contrastophore paramagnétique construit sur une plateforme polysaccharidique versatile et aisément modifiable chimiquement. Plusieurs ligands ont été greffés sur cette plateforme : la tyrosine-O-méthylester, la trityrosine et le L-4F, énantiomère du D-4F. Les interactions des lipoprotéines, HDL et LDL, avec ces dérivés ont été mesurées par résonance plasmonique de surface, puis les produits ont été injectés chez la souris ApoE-/-. In vitro, le L-4F a présenté les interactions les plus fortes avec les lipoprotéines. In vivo, la prise de contraste du cœur lipidique avec le produit substitué par le L-4F s’est révélée équivalente à celle du produit substitué par la trityrosine. Nous avons donc démontré la possibilité de réaliser une imagerie moléculaire du cœur lipidique de la plaque d’athérosclérose à l’aide d’agents de contraste capables de mimer les interactions entre les lipoprotéines et les lipides.