Influence des hormones stéroïdes et potentiel préventif d'un antiprogestatif, l'ulpristal acétate, dans la tumorigenèse liée à la mutation du gène BRCA1

Steroid hormones involvement and ulipristal acetate ability to prevent BRCA1 mutated breast tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Laudine Desreumaux Communal
• Direction : Anne Gompel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie - Biochimie, Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 14/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....) - INSERM : U938
• Jury : Président / Présidente : Jean Feunteun
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Gompel, Jean Feunteun, Frédérique Penault-Llorca, Marie-Edith Rafestin-Oblin, Michèle Resche-Rigon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Penault-Llorca, Marie-Edith Rafestin-Oblin
• DOI : 10.70675/7a7d9515ze600z463czbc06z794a9a77b7ae

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hormones stéroïdes

Gène BRCA1

Tumeurs du sein

Mots clés libres

Récepteur de l’estradiol

Récepteur de la progestérone

Récepteur des glucocorticoïdes

P-S211GR

Estradiol receptor

Progesterone receptor

Glucocorticoid receptor

P-S211GR

Résumé

Les hormones ovariennes sont impliquées dans le développement du cancer du sein des femmes porteuses de mutations du gène BRCA1. L’étude du tissu mammaire normal de femmes mutées et non mutées nous a permis de montrer des altérations de la signalisation de l’estradiol et la progestérone dans un modèle de greffes chez la souris. Ces dérégulations concernent l’activité proliférative et l’expression des récepteurs hormonaux, et sont hétérogènes d’une patiente mutée à l’autre. De plus, une diminution de l’expression de la forme phosphorylée en sérine 211 du récepteur des glucocorticoïdes a été mise en évidence dans le tissu muté BRCA1. Ces observations posent la question de la place d’unantiprogestatif/anti-glucocorticoïde tel que l’ulipristal acétate (UPA) dans le traitement préventif des femmes mutées pour BRCA1. Les effets de l’UPA ont été caractérisés in vitro dans les cellules mammaires normales pour préciser les conséquences de son utilisation sur le sein. Son action a ensuite été examinée sur les xénogreffes de sein de patientes mutées et non mutées. Nous montrons que l’UPA est capable d’inhiber la prolifération du tissu muté lorsqu’elle est induite par la progestérone. Ce résultat encourage son utilisation dans la prévention tumorale mais indique une spécificité d’action en fonction des dérégulations hormonales associées au tissu muté.

Ovarian hormones, estradiol and progesterone, are known to promote breast carcinogenesis in BRCA1 mutated women. Using normal mammary gland xenografted in mice, we found that hormonal responses were deregulated in a heterogeneous fashion within BRCA1 mutation carriers. These observations raise the question of a potential use ofantiprogestin treatment as ulipristal acetate (UPA) to prevent breast tumorigenesis in BRCA1mutated women. Studies with this experimental model and epithelial normal breast cells in vitro, revealed that UPA alone had no proliferative activity on breast tissue but was efficient to inhibit proliferative activity when induced by progesterone treatment in mutated tissue. UPAcould be a promising treatment to prevent breast tumorigenesis for some mutated women. In addition, we observed a severe decrease of the phosphorylated Serine 211 glucocorticoid receptor isoform in BRCA1 carriers compared to non mutated tissue. This observation suggests that the glucocorticoid receptor expression and activation should be taken intoaccount in BRCA1 carriers.