Caractérisation et suivi chez l’Homme des réponses lymphocytaires T CD4 périphériques spécifiques d’allergènes, naturelles ou induites lors de traitement par immunothérapie allergénique

Characterization and monitoring of human peripheral allergen-specific CD4 T cell responses in healthy and allergic individuals or during allergen-specific immunotherapy

• Auteur / Autrice : Mélodie Bonvalet
• Direction : Jean Kanellopoulos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Stallergenes SA. Recherche et Développement (Antony, Hauts-de-Seine) - Stallergenes SA - Institut de biochimie et biophysique moléculaire et cellulaire
• Partenaire(s) de recherche : Institut : Institut de Biochimie et Biophysique Moléculaire et Cellulaire (Orsay, Essonne)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Bobé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Kanellopoulos, Pierre Bobé, Michel Aubier, Salah Mécheri, Véronique Baron-Bodo, Philippe Bousso, Bernard Maillère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Aubier, Salah Mécheri

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T CD4+

Désensibilisation immunologique

Lymphocytes T

Allergie respiratoire

Immunothérapie

Mots clés libres

Immunothérapie allergénique

Lymphocytes T CD4

Tétramères de molécules de classe II du CMH.

Allergen-specific immunotherapy

CD4 T cells

MHC class II tetramers

Résumé

L’immunothérapie allergénique (ITA) est la seule thérapie capable d’agir sur l’étiologie des allergies. La compréhension des mécanismes d’action de ce traitement et la mise en évidence de biomarqueurs d’efficacité favoriserait l’optimisation de l’ITA. A l’aide des tétramères de classe II, nous avons suivi les lymphocytes T CD4 périphériques spécifiques d’allergènes, acteurs centraux de la réaction allergique, dans des conditions normales, pathologiques ou en cours d’ITA, afin d’établir un lien entre ces trois situations physiologiques. Nous avons mis en évidence des différences entre les réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes saisonniers et perannuels, chez les individus sains et allergiques. Puis, lors de 2 études cliniques d’ITA sublinguale, l’une menée chez des adultes allergiques aux pollens de graminées traités pendant 4 mois et l’autre menée chez des enfants allergiques aux acariens traités pendant 1, nous avons respectivement observé une diminution des lymphocytes Th2A et une augmentation de la production d’IFN- γ liées au traitement. Toutefois, ces variations ne corrèlent pas avec l’efficacité clinique de l’ITA observée dans ces deux études. Les limites d’utilisation des tétramères de classe II nous ont amené à rechercher si l’expression de marqueurs d’activation membranaires pouvait remplacer un marquage « tétramère ». Alors qu’une corrélation insuffisante a été observée entre le marquage « tétramère » et l’expression des marqueurs d’activation testés, nous avons mis en évidence 3 populations cellulaires aux propriétés fonctionnelles diverses, soulignant l’hétérogénéité des réponses lymphocytaires spécifiques d’allergènes. De plus, la découverte des lymphocytes Th2A pourrait être une approche prometteuse pour le suivi des réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes lors d’ITA à plus long terme.

Allergenic immunotherapy (AIT) is currently the only curative treatment for allergic disease. Whereas efficacy of this treatment is well established, its mechanisms of action are not clearly understood and predictive as well as surrogate biomarkers are needed to further support AIT development. We focused on allergen specific CD4 T cells, highly involved in allergic inflammation, and monitored their responses both in normal and pathologic conditions, or during AIT. Using MHC class II tetramers, we highlighted distinct patterns of polarization between seasonal and perennial allergen-specific CD4 T cells as well as between healthy and allergic individuals. Then, allergen-specific CD4 T cell responses were monitored during 2 double-blind placebo-controlled sublingual AIT clinical trials. After short term AIT (4 months), we observed a decrease of Th2A cells, a newly define subset, thought to contain most allergen-specific CD4+ T cells. IFN-γ production was increased after one year of treatment. However, these variations were not related to AIT clinical efficacy. We further compared the expression of various activation markers and MHC class II tetramer staining following in vitro stimulation in order to circumvent inherent limitation of tetramers. No correlation could be established between tetramer staining and the expression of multiple activation markers in allergen-stimulated CD4 T cells. Combining these methods helps understanding patient heterogeneity regarding CD4 T cell responses. Moreover, Th2A cells detection is likely a promising approach to identify allergen-specific CD4 T cell during long-term AIT.