Régulation de l'expression du facteur de transcription Brn-2 dans les cellules de mélanomes

Regulation of brn-2 transcription factor expression in melanoma cells

• Auteur / Autrice : Elise Bonvin
• Direction : Véronique Delmas, Colin Goding
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 19/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CNRS UMR 3347 - Goding Group - Ludwig Institute for cancer Research
• Jury : Président / Présidente : Alain Sarasin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Delmas, Colin Goding, Alain Sarasin, Laurence Nieto, Corine Bertolotto, Lionel Larue
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Nieto, Corine Bertolotto

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de la peau

Phosphatidylinositol 3-kinases

Mélanome

Facteur de transcription Brn-2

Mots clés libres

BRN-2

Mélanome

PAX3

Voie de signalisation PI3K

BRN-2

Melanoma

PAX3

PI3K signaling

Résumé

La dérégulation de la transcription résultant de mutations des molécules clés des voies de signalisation est une caractéristique des cancers. Dans les mélanomes, les facteurs de transcription MITF et BRN-2 contrôlent la survie, la prolifération, la différenciation et la migration/invasion cellulaire, avec une forte expression de MITF caractérisant les cellules les plus différenciées. BRN-2 est surexprimé dans les cellules de mélanomes où il peut réprimer l’expression de MITF conduisant ainsi les cellules vers un phénotype moins différencié et plus invasif. Comment BRN-2 est régulé est une question majeure. Nous avons montré que l’expression de BRN-2 est modulée en réponse aux variations des concentrations en oxygène et glucose et que cet effet est en partie médié par la PI3K. L’inhibition de la voie PI3K réduit l’invasion des cellules de mélanome et diminue l’expression des protéines BRN-2 et PAX3. PAX3 régule l’expression de BRN-2 par liaison directe sur son promoteur. Ces résultats suggèrent, qu’en plus des voies β-caténine/LEF1 et BRAF/MAPK, la voie PI3K régule l’expression de BRN-2 et pourrait jouer un rôle majeur dans le changement du phénotype prolifératif à invasif

Deregulation of transcription arising from mutations in key signaling molecules is a hallmark of cancer. In melanoma, MITF and BRN-2 transcription factors control survival, proliferation, differentiation and migration/ invasiveness, with high levels of MITF being a characteristic of differentiated melanocytes. BRN-2 represses MITF expression, thereby driving cells to a less differentiated and more invasive phenotype. How BRN-2 is regulated is therefore a key issue. We showed that up-regulation of BRN-2 expression in response to glucose involves the PI3K pathway. Inhibition of PI3K reduces invasiveness and decreases the levels of BRN-2 and PAX3. We showed that PAX3 regulates BRN-2 expression by direct binding on its promoter. Altogether, our results highlight a crucial role for the PI3K pathway in regulating BRN-2 expression and imply that PI3K signaling may be a key determinant of melanoma subpopulation diversity and prime cells for a proliferative to invasive phenotype switch.