Implication des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans la radiocarcinogenèse thyroïdienne

Involvement of reactives oxygen species in thyroid radiocarcinogenesis

• Auteur / Autrice : Myriem Boufraqech
• Direction : Corinne Dupuy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 21/10/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Intégrité du génome et cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Stabilité Génétique et Oncogenèse
• Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Miot, Bernard Le Guen, Eric Deutsch, Bernard Lopez
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Françoise Miot, Bernard Le Guen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Espèces réactives de l'oxygène

Glande thyroïde -- Cancer

Radiothérapie

Mots clés libres

Espèces réactives de l'oxygène

Radiotherapie

Cancer de la thyroïde

Reactives oxygen species

Radiotherapy

Thyroid cancer

Résumé

La radiothérapie est utilisée seule ou en association avec la chimiothérapie dans le traitement de plus de 50% des cancers. En dépit des nombreux progrès dans le but d’améliorer le rapport bénéfice/risque, l’irradiation est à l’origine de nombreux effets secondaires. Une des origines connues des cancers de la thyroïde est l’exposition pendant l’enfance aux radiations ionisantes, soit accidentelles, soit suite à un traitement par radiothérapie externe pour une autre pathologie. Les mécanismes par lesquels les radiations ionisantes provoquent l’apparition d’un cancer de la thyroïde sont nombreux et encore incomplètement connus. Les radiations ionisantes sont des agents génotoxiques qui induisent des dommages au niveau de l’ADN telles que des cassures et des aberrations chromosomiques. Bien que les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne soient pas complètement compris, il est généralement admis que les radiations ionisantes induisent des dommages à l’ADN soit de manière directe soit de manière indirecte en générant des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Durant ma thèse, nous avons étudié le rôle des ROS produit lors de l’irradiation dans la génération des dommages à l’ADN dans les cellules thyroïdiennes. Nos résultats montrent que les ROS produites après irradiation participent à la formation des réarrangements chromosomiques RET/PTC1 retrouvés dans 70% des cancers papillaires radioinduits. Les ROS engendrées par la radiolyse de l’eau ont une durée de vie extrêmement courte ce qui limite leur diffusion. Néanmoins, par des mécanismes redox, ils provoquent des modifications au niveau cellulaire qui conduisent à leur tour à l’activation de systèmes générateurs de ROS, parmi lesquels on trouve les NADPH oxydases. Nos résultats montrent que l’irradiation induit l’expression de la NADPH oxydase DUOX1 via la sécrétion d’IL-13, plusieurs jours après l’exposition aux radiations ionisantes. L’inactivation de DUOX1 par ARNs interférents diminue de manière significative les dommages de l’ADN observés plusieurs jours après irradiation. Ces résultats suggèrent un rôle de DUOX1 dans le stress oxydatif chronique qui contribue à l’instabilité génétique.

Radiotherapy is used alone or in combination with chemotherapy to treat over 50% of cancers. Despite much progress in order to improve the benefit / risk ratio, the radiation causes many side effects. One of the known origins of thyroid cancer is exposure during childhood to ionizing radiation, either accidentally or as a result of external radiation therapy for another disease. The mechanisms by which ionizing radiation causes the appearance of thyroid cancer are numerous and not yet fully known. Ionizing radiations are genotoxic agents that induce DNA damage such as breaks and chromosomal aberrations. Although the mechanisms underlying these effects are not completely understood, it is generally accepted that ionizing radiations induce DNA damage either directly or indirectly by generating reactive oxygen species (ROS). During my PhD, we studied the role of ROS produced during irradiation in the generation of DNA damage in thyroid cells. Our results show that ROS produced after irradiation participate in the formation of RET/PTC1 rearrangements found in 70% of radiation-induced papillary cancers. ROS generated by radiolysis of water have a very short lifetime that limits their diffusion. However, by redox mechanisms, they cause changes at the cellular level, which in turn lead to the activation of ROS generating systems, which include the NADPH oxidases. Our results show that irradiation induces the expression of NADPH oxidase DUOX1 via the secretion of IL-13, several days after exposure to ionizing radiation. Inactivation of DUOX1 by interfering RNAs significantly reduces the DNA damage observed several days after irradiation. These results suggest a role DUOX1 in chronic oxidative stress that contributes to genetic instability.