Conception de nouveaux bioconjugués ''squalénisés'' anticancéreux dotés de propriétés d'auto-assemblage : synthèse, caractérisation des nanoparticules et évaluation biologique

Conception of new squalenoyl anticancer bioconjugates with self-assembling properties : synthesis, characterization of nanoassemblies and biological evaluation

• Auteur / Autrice : Joachim Caron
• Direction : Didier Desmaële
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 29/09/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) - Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse
• Jury : Président / Présidente : Patrick Couvreur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Desmaële, Patrick Couvreur, Isabelle Rico-Lattès, Laurent Micouin, Françoise Gueritte, Jean-François Mouscadet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Rico-Lattès, Laurent Micouin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Promédicaments

Nanoparticules

Bioconjugués

Nucléotides

Nucléosides

Mots clés libres

Squalénisation

Bioconjugués

Nanoparticules

Prodrogues

Nucleosides

Nucleotides

Squalenoylation

Bioconjugates

Nanoparticles

Prodrugs

Résumé

La squalénisation est une méthode de vectorisation sous forme nanoparticulaire qui consiste àcoupler de manière covalente un dérivé du squalène à des principes actifs hydrophiles tels que lesanalogues nucléosidiques. Les conjugués amphiphiles obtenus sont capables de s’auto-organiserspontanément dans l’eau en nanoparticules d’une centaine de nanomètres de diamètre etpossèdent des activités anticancéreuses ou antivirales remarquables. Notre objectif était d’étendrecette stratégie à différentes classes d’antitumoraux, comme les antimétabolites, les antimitotiqueset les agents alkylants. Différents dérivés du squalène ont ainsi été synthétisés puis couplés à cesprincipes actifs pour former les bioconjugués squalénisés correspondants. Il a été montré que cesprodrogues étaient capables de s’auto-assembler en nanoparticules spontanément en milieuaqueux, que le principe actif soit hydrophile ou hydrophobe. Les suspensions nanoparticulaires deces prodrogues se sont montrées actives in vitro sur différentes lignées cellulaires cancéreuseshumaines et murines et in vivo chez la Souris sur des modèles de cancer. La squalénisation a donc étéétendue à diverses familles de composés anticancéreux confirmant qu’il s’agit d’une méthodegénérale de vectorisation pourvue d’un fort potentiel thérapeutique.

Squalenoylation is a strategy of vectorization consisting in coupling squalene derivatives tohydrophylic drugs as nucleoside analogues. The amphiphilic conjugates obtained are able to selfassembleinto nanoparticles with a diameter of 100 nm in water. In addition those nanoparticleshave shown impressive anticancer and antiviral activities. Our objective was to extend this strategyto different anticancer drugs as antimetabolites, antimitotics and alkylating agents. Differentsqualenoyl derivatives have been synthesised and then coupled to drugs to furnish thecorresponding squalenoylated biconjugates. It has been shown that those prodrugs were able toself-assemble into nanoparticles in water. Nanoparticles of the bioconjugates are active in vitro ondifferent human cancer cell lines and in vivo in Mice on different cancer models. Squalenoylation hasfinally been extended to numerous anticancer drugs, proving that this strategy is a general methodof vectorization with a high therapeutic potential.