Rôle de la cytoarchitecture dans la signalisation énergétique du cœur de souris

Role of cell architecture in energetic signalling of mouse heart

• Auteur / Autrice : Jérôme Piquereau
• Direction : Vladimir Veksler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 07/01/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiaque
• Jury : Président / Présidente : Christian Poüs
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Rücker-martin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Lombès, Yan Burelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Coeur

Cytoarchitectonie

Transfert d'énergie

Métabolisme énergétique

Mots clés libres

Développement postnatal

Dynamique mitochondriale

Heart

Energetic metabolism

Energy transfer

Cell architecture

Postnatal development

Mitochondrial dynamics

Résumé

La cellule cardiaque requiert un apport énergétique conséquent qui exige une production et un transfert énergétiques efficaces. Si la production de l’énergie dépend essentiellement des propriétés intrinsèques des mitochondries, il semblerait que l’efficacité du transfert d’énergie du site de production vers les sites consommateurs (ATPases) pourrait être liée à l’architecture spécifique du cardiomyocyte qui conduit à une organisation spatiale singulière des structures internes (mitochondries, réticulum sarcoplasmique, myofilaments). Pour comprendre ce qui lie la cytoarchitecture, la compartimentation cellulaire et la fonction contractile, il a été entrepris d’étudier l’architecture cellulaire et la signalisation énergétique de cardiomyocytes au cours du processus de maturation de la cytoarchitecture et dans un modèle présentant une désorganisation des structures intracellulaires. La première partie de ce travail, réalisée durant le développement postnatal de la souris, a permis de démontré qu’il existe une synchronisation parfaite entre la mise en place de la cytoarchitecture et la maturation fonctionnelle du transfert d’énergie par canalisation directe des nucléotides adényliques entre les mitochondries et les ATPases. Si cette étude apporte un élément qui tendrait à démontrer l’implication de l’architecture cellulaire dans l’efficacité des transferts d’énergie, elle a également mis en avant la maturation très précoce de l’énergétique cellulaire. La mitochondrie faisant partie intégrante de cette architecture et étant modelée par des mécanismes de fusion et de fission, la deuxième étape de ce travail de thèse a consisté à étudier l’implication de la morphologie mitochondriale dans l’énergétique du cardiomyocyte. Il a ainsi été montré que, chez la souris, la diminution d’expression de la protéine OPA1, impliquée dans la fusion mitochondriale, conduit à des perturbations de la morphologie mitochondriale qui n’affectent pas la fonction intrinsèque mitochondriale mais qui altèrent le système de canalisation directe entre les mitochondries et les ATPases des myofilaments. De manière générale, ces résultats démontrent clairement une dépendance des transferts d’énergie à l’architecture cellulaire spécifique de la cellule musculaire cardiaque.

The cardiac cell function requires a large amount of energy and therefore needs a high efficiency of energetic production and energetic transfer. While the energy production depends on the intrinsic properties of the mitochondria, it appears that the efficiency of energetic transfers from the main producers (mitochondria) to consumers (ATPases) could be related to the specific architecture of the cardiomyocyte, which ensures a unique spatial organization of internal structures (mitochondria, sarcoplasmic reticulum, myofilaments). In order to reveal the role of mitochondrial network organization in cardiac energy metabolism, we studied the cellular architecture and the energetic signalling of cardiomyocytes in the process of maturation of the cytoarchitecture and in a model which exhibits a perturbation of the mitochondrial dynamics. The first part of this work, which was performed during postnatal development of the mouse, showed the perfect synchronisation between the establishment of the cytoarchitecture and the maturation of the transfer of energy by direct channelling of adenine nucleotides between mitochondria and ATPases. While this study provides an element which would demonstrate the involvement of cellular architecture in the efficiency of energy transfer, it also highlighted the very early maturation of the energetic system of the cell. Knowing that the mitochondria are an integral part of the cell architecture and that the mitochondrial network is controlled by fusion and fission mechanisms, the second step of this work consisted in investigating the involvement of mitochondrial dynamics in cardiomyocyte energetics. Our work has shown that a decrease in expression of OPA1, a protein responsible for mitochondrial fusion, leads to disruption of mitochondrial morphology which does not affect intrinsic mitochondrial function but affects the direct channelling of ATP and ADP between mitochondria and ATPases of the myofilaments. Overall, these results clearly demonstrate that energy transfer in cardiomyocytes strictly depends on specific cellular architecture.