Impact du signal CD122 dans la différenciation thymique et l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ FOXP3+

Impact of CD122 signaling in thymic differentiation and homeostasis of regulatory T lymphocytes CD4+ CD25+ FOXP3+

• Auteur / Autrice : Jérémie Goldstein
• Direction : Bruno Maria Colombo, Gilles Marodon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris

Transduction du signal

Facteurs de transcription Forkhead

Facteur de transcription STAT-5

Thymus (glande)

Lymphocytes T régulateurs

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs (LTregs) constituent une population majeure du système immunitaire, présentant un fort potentiel thérapeutique. Au cours de mon travail de thèse, nous nous sommes intéressés au rôle du signal CD 122 dans la différenciation thymique et l'homéostasie périphérique des LTregs de souris C57BL/6. Nous avons montré que les LTregs sont spécifiquement enrichis en cellules pSTAT5⁺ par rapport aux autres populations CD4⁺ dans le thymus et en périphérie. D'autre part, les thymocytes CD4SP pSTAT5⁺CD25⁺Foxp3⁻ représenteraient les précurseurs immédiats des LTregs. Leur fréquence serait constante parmi la population CD25+Foxp3~ et indépendante de la fréquence de précurseurs spécifiques d'antigènes du soi. De plus, l'inhibition du signal CD122 par le biais d'un anticorps monoclonal ou d'inhibiteurs pharmacologiques s'accompagne d'une perte d'expression de l'ARN messager et de la protéine Foxp3 in vitro, observable dès 10 minutes de traitement, et corrélée à une altération de l'expression de nombreux gènes. Cette perte d'expression est réversible si les cellules sont transférées dans des souris congéniques. In vivo, l'inhibition du signal CD122 s'accompagne également d'une perte de Foxp3, mais précédée d'une perte d'expression de CD25, suggérant que d'autres mécanismes puissent complémenter CD 122 in vivo dans le maintien de l'expression de Foxp3. Pris ensemble, les résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de mieux caractériser les rôles joués par le signal CD122 dans la différenciation thymique, l'homéostasie et la régulation de l'expression de Foxp3 de lymphocytes T régulateurs.

Regulatory T cells (LTregs) represent a major population of the immune System and present a strong therapeutic potential. During my PhD, we got interested into the roles played by CD 122 signalling in thymic differentiation and peripheral homeostasis of LTregs from C57BL/6 mice. We showed that LTregs are specifically enriched in pSTAT5+ cells compared to other thymic and peripheral CD4⁺T cells. In addition, CD4SP pSTAT5⁺CD25⁺Foxp3⁻ thymocytes might represent the final precursor of LTregs. Their frequencies among CD4SP CD25+Foxp3⁻ might be constant and independent of the frequencies of self-antigen specific thymocytes. We also demonstrated that inhibition of CD 122 signalling by a monoclonal antibody or pharmacological inhibitors induced a loss of Foxp3 protein and mRNA expression since 10 minutes of treatment in vitro, correlating with alteration of expression of numerous genes. FoxpS expression can be restored after adoptive transfer in congenic mice. . In vivo, inhibition of CD122 signalling in C57BL/6 mice also correlated with a loss of Foxp3 expression in Foxp3⁻enriched transferred LTregs, but this loss was observed after the initial loss of CD25 expression, suggesting that additional pathways might complement CD 122 signalling in in vivo regulation of Foxp3 expression. Taken together, the results obtained during my PhD allowed a better characterization of the roles played by CD 122 signalling in thymic differentiation, homeostasis and regulation of Foxp3 expression in LTregs.