Développement des cellules lymphoïdes innées RORγt⁺

Development of ROR gamma t-expressing innate lymphoid cells

• Auteur / Autrice : Cécilie Posso
• Direction : Rachel Golub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes

immunologie

Foetus

Différenciation cellulaire

Souris

Transduction du signal

Récepteurs CXCR

Résumé

RORyt est un facteur de transcription exprimé par différentes populations de la famille des cellules lymphoïdes innées (ILC), parmi lesquelles les cellules inductrices d'organes et les cellules NKR⁺RORyt⁺. Nous proposons ici un modèle de différenciation des ILC RORyt⁺ à partir du progéniteur lymphoïde commun (CLP). Par des cultures clonales de CLP de foie fœtal, nous montrons qu'il existe un progéniteur commun aux cellules B, T, NK et RORyt⁺. Le CLP perd successivement le potentiel B puis T, parallèlement à l'acquisition des marqueurs α4ß7 et CXCR6. L'acquisition de RORyt se fait dans l'environnement du foie fœtal. Les précurseurs RORyt⁺ sont retrouvés dans la circulation sanguine et les ébauches des organes périphériques. Nous identifions deux précurseurs RORyt⁺ distincts, l'un se différenciant en cellules RORyt⁺CCR6⁺ et l'autre en cellules NKR⁺RORyt⁻in vitro. Ces deux précurseurs RORyt⁺se différencient indépendamment dans le foie fœtal et sont observés dans la rate et les ébauches des ganglions mésentériques. Nous établissons également leur potentiel de différenciation in vivo. L'analyse de souris permettant de tracer les cellules ayant exprimé RORyt montre que les cellules NK issues de précurseurs RORyt⁺ se développent et se maintiennent dans les organes périphériques déjeunes souris adultes. L'étude des ILC RORyt⁺adultes montre que la moelle osseuse ne contient pas de cellules RORyt+et que les progéniteurs de la moelle osseuse ne se différencient pas en cellules RORyt⁺/n vitro. Par des expériences de transfert, nous identifions le CLP comme le précurseur des ILC RORyt⁺ observées dans les organes périphériques adultes. Des populations présentant un phénotype de CLP sont observées dans la lamina propria et la rate de souris adultes. Ces CLP périphériques son capables de se différencier in vitro en cellules RORyt⁺, indiquant que le progéniteur adulte des ILC RQRyt⁺ doit migrer vers la périphérie pour recevoir le signal nécessaire à sa différenciation.

RORyt is a transcription factor expressed by several populations of innate lymphoid cells (ILC), like lymphoid tissue inducer cells and NKR+RORyt+ cells that co-express RORyt and the NK cell receptor, NKp46. Here, we propose a model for RORyt+ ILC differentiation from the common lymphoid progenitor (CLP). Based on clonal assays of fetal liver CLP, we hâve shown that B, T, NK and RORyt+ cells are originating from a common progenitor. CLP lose B and T potential as they express a4b7 and CXCR6 respectively. The acquisition of RORyt occurs in the fetal liver. RORyt+precursors are observed in the blood and in the anlagen of peripheral organs. We have identified two distinct RORyt+ precursors that differentiate into RORyt+CCR6+ and NKR+RORyf cells. These precursors develop independently in the fetal liver. They are also observed in the spleen and the anlagen of mesenteric lymph nodes. We have also established the potential of these precursors in vivo by transfer into immunodeficient mice. The analysis of fate-mapping mice has shown that RORyt+-derived NK cells develop and are maintained in the peripheral organs of young adult mice. In adult mice, the bone marrow does not contain RORyt+ and in vitro cultures of bone marrow progenitors do not give rise to RORyt+ cells. Transfer experiments allowed us to identify the CLP as the progenitor of adult RORyt+ ILC. Populations that display a CLP phénotype are observed in the spleen and the lamina propria of adult mice. These peripheral CLP differentiate into RORyt+cells in vitro, indicating that the adult progenitor of RORyt+ ILC has to migrate to the periphery to receive the signal required for its differentiation.