Régulation de l'expression et de la fonction du CFTR par l'élastase du neutrophile et l'élastace B de Pseudomonas aeruginosa

Role of endothelial cells in the immune response in organ transplantation

• Auteur / Autrice : Mathieu Le Gars
• Direction : Jean-Michel Sallenave
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine CFTR

Infections à Pseudomonas

immunologie

Maladies pulmonaires

Infiltration par les neutrophiles

Pseudomonas aeruginosa

Résumé

Dans le contexte de la transplantation d'organe, les cellules endothéliales, de part leur localisation dans les vaisseaux capillaires du greffon sont en contact direct avec les anticorps et les cellules immunes du receveur. Elles expriment les molécules HLA de classe I et de classe II et sont donc la première cible antigénique des allo-anticorps du receveur, principaux médiateurs du rejet humoral du greffon. Elles sont également capables d'initier une réponse cellulaire allogénique en activant les lymphocytes T CD4+ et CD8+, induisant ainsi leur prolifération, leur sécrétion d'IFN-γ et d'IL-2,conduisant au rejet aigu cellulaire du greffon. L'objectif de ce travail a été de mieux comprendre les caractéristiques et les mécanismes de l'allo-activation des lymphocytes T CD4+ induite par la cellule endothéliale ainsi que les effets des anticorps anti-HLA de classe II sur l'allo-réactivité de la cellule endothéliale. Nous avons utilisé un modèle in vitro de cellules endothéliales microvasculaires humaines issues du derme et avons étudié leur capacité à induire l'activation de lymphocytes T CD4+ allogéniques. Nous avons montré que dans un contexte inflammatoire, les cellules endothéliales microvasculaires induisent l'expansion de lymphocytes T CD4+IL-17+ (ThlT) et T CD4+CD45RA⁻FoxP3fort (Tregs) fonctionnels. L'expansion des Tregs est secondaire à leur prolifération et dépend de leur interaction avec la molécule d'adhésion ICAM-1 exprimée par la cellule endothéliale. L'augmentation de la population Th17 dépend de la voie IL-6/STAT-3 et est associée à la prolifération des lymphocytes T CD4+ mémoires (CD45RO+FoxP3⁻ou bas). L'activation des cellules endothéliales avec un anticorps anti-HLA de classe II est associée à l'augmentation de leur capacité à induire la prolifération des lymphocytes T CD4+ mémoires et l'expansion des Thl7 ainsi que à l'inhibition de leur capacité à expandre les Tregs. Ces données suggèrent que l'endothélium du greffon participe localement à la régulation de la réponse allogénique lymphocytaire T CD4+ en générant soit une réponse régulatrice avec l'expansion de Tregs fonctionnels, soit une réponse effectrice Th17 favorisée par l'environnement cytokinique pro-inflammatoire et la présence d'allo-anticorps circulant anti-HLA de classe II.

Endothelial cells play a key role in the context of organ transplantation due to their localization within capillaries of the transplanted organ permitting direct contact with both antibodies of the graft recipient and with immune cells of the receiver potentially directed against the donor transplant. Endothelial cells have been extensively documented as a target of the key actors of humoral graft rejection, HLA class I and class II anti-donor antibodies. In addition they induce activation of alloreactive CD4⁺ and CD8⁺ T lymphocytes. Such allo-activation can lead to T cell proliferation, IFN-γ and IL-2 secretion ultimately resulting in acute cellular mediated graft rejection. This study examined the mechanisms of allo-activation of CD4+ T cells by human endothelial cells and determined whether such activation was modified in the presence of HLA class II allo-antibodies. We have developed a model of allo-reaction between human dermal microvascular endothelial cells and CD4⁺ T lymphocytes. This model allowed us to demonstrate that HLA class II expressing microvascular endothelial cells induce expansion of both Th17 (T CD4⁺IL-17⁺) and Treg (T CD4⁺CD45RA⁻FoxP3bright) populations. Amplification of Treg was secondary to their proliferation and dependent on the expression of ICAM-1 on the endothelial cell whereas amplification of Th17 was IL-6/STAT-3 dependent and associated with memory CD4⁺ T cell proliferation. Pre-activation of endothelial cells with an anti-HLA class II antibody led to increased memory T CD4⁺ proliferation and Thl7 expansion while decreasing endothelial cell mediated expansion of the Treg population. These data lead to the proposal that endothelial cells within the graft actively participate in the local regulation of the CD4⁺ T cell allogeneic response either by inducing a fully functional Treg population or a pro-inflammatory Thl7 population depending upon the presence of pro-inflammatory cytokines (eg IL-6) and/or the presence of circulating HLA class II allo-antibodies.