Fonction d'Olig2 dans la détermination et la différenciation oligodendrocytaire

Olig2 function in oligodendroglial specification and determination

• Auteur / Autrice : Amélie Wegener
• Direction : Brahim Nait-Oumesmar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie procaryote et eucaryote
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription à motif basique hélice-boucle-hélice

Oligodendroglie

Gaine de myéline

Sclérose en plaques

Différenciation cellulaire

Résumé

Le facteur de transcription à motif basique hélice boucle hélice (bHLH) OLIG2 joue un rôle prépondérant dans le développement des oligodendrocytes, les cellules myélinisantes du système nerveux central (SNC). Plus précisément, ce bHLH est requis dans le processus de détermination des progéniteurs oligodendrocytaires (POs) et reste important pour leur différenciation. Cependant, il n'est pas clairement établi si OLIG2 serait suffisant pour contrôler à lui seul ces deux mécanismes. Certaines études démontrent que ce bHLH aurait besoin de différents co-facteurs pour l'activer alors que d'autres indiquent le contraire. Afin d'approfondir cette question, nous avons alors étudié les effets d'un gain de fonction d'OLIG2 dans les précurseurs neuraux (PNs), notamment de la zone sous ventriculaire (ZSV) et dans les POs. Pour cela, nous avons généré et analysé deux modèles murins inductibles, basés sur le système Tet-On: les souris TetOlig2:Nes-rtTA et TetOlig2:SoxlOrtTA/+. Au sein du SNC de ces modèles, la surexpression o''OLIG2 se trouve respectivement dirigée dans les PNs NESTENE+ ou dans toute la lignée oligodendrogliale SOX10+, après une induction à la doxycycline. Au cours du développement, le gain de fonction d'OLIG2 favorise la détermination des PNs en POs dans la ZSV des animaux TetOlig2:Nes-rtTA. Cette modification entraine alors l'augmentation de la densité en oligodendrocytes dans le bulbe olfactif, le cortex et le corps calleux, où migrent majoritairement les cellules de la ZSV. Cette surexpression accélère aussi plus globalement la myélinisation du corps calleux et du cortex. De plus, nos résultats indiquent que la surexpression d'OLIG2 favorisent la migration et la différenciation des POs chez les animaux TetOlig2:SoxlOrtTA/+, corrélant à nos données in vitro. Plus précisément in vivo, le retard de myélinisation dans la moelle épinière est rétablie par la surexpression d'OLIG2 dans le fond génétique SoxlOrtTA/+. Ainsi, l'ensemble de ces résultats démontrent que la surexpression d'OLIG2 seul favorise diverses étapes du développement des oligodendrocytes, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la régénération oligodendrocytaire, en réponse à des lésions démyélinisantes du SNC adulte.

The basic Helix-Loop-Helix transcription factor (bHLHJ OLIG2 plays a crucial role in oligodendrocyte development, the myelinating cells of the central nervous System (CNSJ. This bHLH is required for oligodendrocyte determination and seems important for their differentiation. However, the effects of OLIG2 overexpression in neural precursor cells (NPCs) and oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) are less well understood. Previous gain of function studies raised controversial issue regarding the requirement of OLIG2 in oligodendrocyte specification and differentiation. To unravel OLIG2 function in oligodendrocyte development, we generated two inducible mouse lines, using the tetracycline Tet-On system: the Tet01ig2:Nes-rtTA, and Tet01ig2:SoxlOrtTA/+. In the CNS of these double transgenic lines, OLIG2 overexpression is respectively targeted either in NESTIN+ NPCs or SOX10+ oligodendroglial cells, after a doxycycline induction. During development, we demonstrate that NPC determination into OPCs is increased in the SVZ of Tet01ig2:Nes-rtTA mice. This modification leads to an increase of mature oligodendrocyte density in the olfactory bulb, cortical area and corpus callosum. OLIG2 overexpression induces also earlier myelination in the corpus callosum and cortex. Furthermore, we showed that selective OLIG2 overexpression in OPCs enhances cell migration and differentiation in Tet01ig2:SoxlOrtTA/+ mice. These data were further validated by lentiviral transduction of Olig2 in OPC cultures. Importantly, we showed that OLIG2 gain of function rescues the myelination delay of the SoxlOrtTA/+ deficient background. Altogether, our results shed lights on OLIG2 overexpression as a promising strategy to promote oligodendrocyte regeneration andmyelin restoration in CNS demyelinating diseases.