Régulation de l'inflammation au cours des phases précoces des infections VIH-1/SIV chez les progresseurs lents ou non progresseurs

Regulation of the inflammation during primary HIV/SIV infection in slow and non-progressors

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Liovat
• Direction : Françoise Barré-Sinoussi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie. Virologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cercopithecus aethiops

Évolution de la maladie

Inflammation

Facteur de croissance transformant bêta-1

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Interféron alpha

Virus de l'immunodéficience simienne

Résumé

La progression vers le SIDA est attribuée à une activation immunitaire chronique. L'étude de l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) pathogène chez le Macaque (Mac) et non pathogène chez le singe vert d'Afrique (AGM), a montré une inflammation plus modérée chez l'AGM que chez le Mac en phase aiguë. Nous avons émis l'hypothèse que les niveaux d'inflammation lors de la phase aiguë d'une infection VIH-1 (PHI) sont prédictifs du profil de progression vers le SIDA. Nous avons alors étudié: (i) les niveaux d'inflammation en PHI selon le profil de progression vers le SIDA, (ii) la capacité du TGF-(31 à moduler l'inflammation en PHI, (iii) les déterminants viraux et de l'hôte impliqués dans les niveaux de production cytokinique chez l'AGM. La quantification de 29 cytokines plasmatiques chez 46 patients a montré que les concentrations de MCP-1 et IP-10 en PHI prédisent respectivement une progression lente et rapide vers le SIDA. Les patients en PHI étaient capables de répondre normalement au TGF-|31. Au contraire, des niveaux élevés de TGF-pl étaient prédictifs d'une activation immunitaire élevée. Chez l'AGM, nous avons aussi détecté une augmentation plasmatique d'IP-10 et MCP-1 en primo-infection. Toutefois, contrairement aux patients, elle n'était que transitoire, et le TGF-pl n'était pas augmenté. La stimulation par des SIV autologues in vitro conduisait à la production d'IFN-a à des taux similaires chez l'AGM et le Mac sains et chroniquement infectés. Il n'y a donc pas de défaut intrinsèque de production d'IFN-a chez l'AGM. Nos données révèlent de nouveaux biomarqueurs et suggèrent l'existence d'un mécanisme de contrôle de l'inflammation chez l'AGM in vivo.

Progression towards AIDS is driven by chronic immune activation. Pathogenic simian immunodeficiency virus (SIV) infection in macaques and non pathogenic infection in African green monkeys (AGM) are simian models for HIV pathogenesis. During acute phase, we previously described a moderate inflammation in AGM compared to macaques. We hypothesized that inflammation levels during primary HIV-1 infection (PHI) are predictive of progression profiles towards AIDS. We thus studied: (i) inflammation levels during PHI according to the progression profiles of the patients, (ii) TGF-(31 capacity to modulate inflammation during PHI, (iii) viral and host determinants implicated in cytokine production in AGM. Quantification of 29 plasma soluble factors in 46 patients showed that MCP-1 and IP-10 levels during PHI predicted respectively slow and rapid disease progression. Patient blood T cells responded normally to TGF-pl anti-proliferative effects. Acute plasma TGF-pl level was predictive of sustained immune activation in patients. In AGM, we also detected plasma increases of IP-10 and MCP-1 during acute infection. However, this induction was only transient and TGF-pl was not increased. Stimulation of healthy or chronically infected AGM and Macaque blood cells with autologous SIV induced similar IFN-a production. There is no intrinsic default in AGM for IFN-a production. Our results highlight new acute biomarkers for HIV disease progression and suggest that a control of inflammation occurs in AGM in vivo.