Instabilité des microsatellites et cancers : recherche et description de ce phénotype tumoral dans les cancers du patient immunodéprimé

Microsatellite instability and cancers : occurrence and description of features of this tumoral phenotype in immunodepressive-related cancers

• Auteur / Autrice : Claire Borie
• Direction : Alex Duval, Martine Raphaël
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs colorectales

Instabilité des microsatellites

Réparation de mésappariement de l'ADN

Instabilité des chromosomes

Déficits immunitaires

Résumé

Les cancers MSI sont déficients dans le système de réparation des mésappariements de base de l'ADN (système « Mismatch Repair »). L'inactivation de ce système est à l'origine de l'accumulation d'erreurs de réplication non réparées dans le génome de ces tumeurs, en particulier au niveau des séquences répétées, dites microsatellites de l'ADN ; ces tumeurs sont désignées MSI pour « Microsatellites Instables ». Les cancers MSI sont héréditaires, associés au syndrome colorectal familial (syndrome de Lynch ou HNPCC), et représentant également 15-20% des tumeurs sporadiques du côlon, de l'estomac et de l'endomètre. Plus récemment, un phénotype MSI a été rapporté dans d'autres tumeurs de survenue sporadique, notemment du fait de travaux réalisés dans le laboratoire d'acceuil ; ce phénotype a été décrit en particulier dans les lymphomes non hodgkiniens (LNH), mais cela uniquement dans les LNH survenant dans un contexte d'immunodépression (ID-RL), i. E. Chez les patients SIDA ou greffés d'organes et traités par immunosuppresseurs au long cours. Les objectifs de mon travail de thèse ont été dans ce contexte : (i) de préciser l'incidence de MSI dans les ID-RL et les caractéristiques cliniques et biologiques de ces lymphomes comparativement aux autres ID-RL (ID-RL non-MSI) ; (ii) de mettre en évidence une association éventuelle à MSI au sein d'autres types tumoraux fréquents du patient ID, e. G. Dans les cancers spino-cellulaires cutanés (ID-SCC) et les sarcomes de Kaposi (ID-KS). Mes travaux établissent que le phénotype MSI est rarement observé dans les ID-RL, venant représenter 2-5% des LNH du patient SIDA et 10% environ des LNH post-greffe (PTLD). Brièvement, les PTLD MSI se caractérisent par leur survenue tardive après la greffe (médiane > 5 ans), une faible association à l'EBV (< 50%), et une origine lymphocytaire T fréquente (50% des PTLD T sont MSI). MSI est significativement associé dans ces tumeurs à la prise d'Azathioprine (Imurel) par les patients. Par ailleurs, les pertes d'expression de protéines MMR sont panachées dans les ID-RL et affectent aussi bien MLH1, que MSH2 ou MSH6. L'inactivation de l'expression de ces protéines est significativement associée à l'inactivation de la protéine MGMT en raison d'une méthylation fréquente du promoteur du gène dans la tumeur. Enfin, les ID-RL MSI se caractérisent par une relative stabilité sur le plan cytogénétique et la survenue fréquente de mutations de l'oncogène BRAF (Borie et al. , Int. J Cancer 2010). Dans les SCC et les KS, mes travaux n'ont pas permis d'identifier de tumeurs MSI, suggérant la non participation de ce processus oncogénique à la tumorigenèse cutanée chez le patient ID (Borie et al. , Am. J. Transpl. , 2010). Ces études ont généralement porté sur de larges séries de tumeurs ID-RL, SCC et KS, permettant de conclure sur la part de MSI dans l'oncogenèse de ces tumeurs. De manière intéressante, certaines caractéristiques cliniques et moléculaires originales associées aux ID-RL MSI sont maintenant identifiées. En perspective, la nécessité de développer désormais des études visant à mieux identifier les caractéristiques pronostiques et de réponse aux traitements de ces tumeurs par rapport aux autres ID-RL serait d'intérêt, en particulier pour les PTLD-T. A l'instar de ce qui a été rapporté pour d'autres localisations tumorales chez l'homme, MSI pourrait être en effet un facteur à prendre en compte dans la prise en charge de ces lymphomes chez les patients.

MSI cancers arise as a consequence of loss of fonction of the DNA Mismatch repair system (''MMR'' System). Inactivation of this system results in accumulation of replication errors in the genome of these tumors, in particular in repetitive séquences of the DNA called microsatellites; these tumors are therefore called MSI for '' Instable Microsatellite''. MSI cancers are inherited diseases associated with familial the colorectal cancer (Lynch syndrom or HNPCC), and represent 15-20 % of sporadic colorectal, gastric and endometrial cancers. Recently, the MSI phenotype was reported in other sporadic cancers. In particular owing to the works realized in our laboratory; this phenotype was described in non Hodgkin lymphomas (NHLs), but only in the NHL arising in an immuno-suppression context ( ID-RL), i. E. HIV-related or after organ transplantation. The objectives of my thesis were in this context: i) to specify the incidence of MSI in the ID-RL and establish the clinical and biological characteristics of these lymphomas compared with the other ID-RL (ID-RL not -MSI); ii) to search for a possible association between MSI and other frequent immuno-supression related tumoral types, e. G. In the squamous cell carcinomas cancers (ID-SCC) and the Kaposi's sarcomas (ID-KS). We established that the MSI phenotype is rarely observed in the ID-RL, representing 2-5 % of HIV-related NHL and approximately 10 % of PTLD. Briefly, MSI PTLD are characterized by their late occurrence after organ transplantation (median > 5 years), rare association with EBV (< 50 %), and frequent T phenotype (50 % of the PTLD T are MSI). MSI is significantly associated in these tumors after Azathioprine (Imurel) treatement. Further, loss of expression of the MMR proteins is heterogeneous in the ID-RL : MLH1, as well MSH2 or MSH6 can be involved. Loss of expression of O6 methyl guanine transferase (MGMT), a repair enzyme whose inactivation helps in selection of MMR deficient clones, was significantly associated with MSI in ID-RL. Finally, ID-RL MSI are characterized by few chromosomal rearangements and frequent mutations of the oncogene BRAF (Borie and al. , Int. J Cancer on 2010). My work involved the study of large series of tumors ID-RL, SCC and KS, to better understand the role of MSI in the oncogenetic process. Interestingly, I contributed to the identification of original clinical and molecular features of ID-RL MSI. Prospectives studies are needed to better define prognostic factors and therapeutic protocols of these tumors as compared with to the other ID-RL. This would be in particular interest, in PTLD-T. Following the example of what has been reported in other tumors, MSI could indeed be a factor to take into account in the treatment of these lymphomas.