CD31 shedding from T cells in atherosclerotic diseases

• Auteur / Autrice : Giulia Fornasa
• Direction : Giuseppina Caligiuri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome coronarien aigu

Athérosclérose

Récepteurs aux antigènes des cellules T

Lymphocytes T

Antigènes CD31

Résumé

Les réponses immunitaires sont régulées par un grand nombre de récepteurs inhibiteurs, dont le CD31, qui fait partie de la famille des immunorécepteurs inhibiteurs appelés ITIMs (Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs). L'engagement homophile du CD31 à la surface de la cellule déclenche la phosphorylation des motifs ITIM du CD31 qui conduit à l'inhibition de voies d'activation cellulaires. Pendant ma thèse j'ai démontré que le CD31 sur les lymphocytes T est clivé suite à une stimulation du récepteur des cellules T; cela suggère que la concentration du fragment libéré dans la circulation après le clivage pourrait refléter l'état d'activation lymphocytaire. Dans ce sens, je montre que la concentration du CD31 tronqué est augmentée dans le plasma de patients avec syndromes coronaires aiguës et, donc, sa mesure pourrait offrir un outil diagnostique et pronostique capable d'identifier les patients à risque d'événements cardiovasculaires. Le clivage empêche l'engagement homophile et la signalisation inhibitrice du CD31. Cependant, en ciblant lerésidu proche de la membrane que reste exprimé après le clivage avec un peptide dérivé du CD31, il est possible de rétablir la voie ITIM du CD31 et ses propriétés inhibitrices in vitro et in vivo. L'administration du peptide CD31 est capable de réduire la progression de l'athérosclérose dans un model expérimental, en inhibant les réponses immunitaires pathologiques impliquées. Le peptide CD31 pourrait représenter un outil thérapeutique pour traiter maladies inflammatoires chroniques caractérisées par une activation massive de lymphocytes.

Immune responses are controlled by inhibitory immune receptors such as CD31 that belongs to the family of Ig-like ITIM-containing receptors, ITIM for Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs. The hemophilic engagement of the CD31 triggers the phosphorylation of the ITIM motifs leading to the inhibition of cellular activation pathways. During my thesis I have demonstrated that CD31 on T lymphocytes undergoes proteolytic cleavage upon cell activation. The concentration of the CD31 truncated soluble form released after cleavage in the circulation likely reflects the activation state of T lymphocytes. Indeed, it is higher in the plasma of patients with acute coronary syndromes and thus its measure could represent a potential novel diagnostic and prognostic tool for the evaluation of the cardiovascular disease risk. The homophilic engagement of CD31, and thus the inhibitory signaling, is disabled by the cleavage. However I demonstrated that an effective signal transmission can still occur targeting with a CD31-derived peptide the juxtamembrane portion, that remains expressed after the cleavage. The peptide, binding to its homotypic sequence on the truncated membrane-anchored fragment on T cells, restores the ITIM-dependent CD31 signalling and its inhibitory properties in vitro and in vivo. The administration of the CD31 peptide prevents experimental atherosclerosis development, inhibiting the pathologic immune responses favored by the CD31 cleavage on T cells. The CD31 peptide can be envisaged as a therapeutic tool to treat chronic inflammatory diseases characterized by massive lymphocytes activation.