Impact de délétions ciblées des domaines C-terminaux de la p53 murine et recherche de nouveaux gènes cibles de p53

Impact of targeted deletions of murine p53 C-terminal domains and identification of new p53 targets genes

• Auteur / Autrice : Iva Simeonova
• Direction : Franck Toledo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Cellulaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Épissage alternatif

Protéines p53

Cancer

Résumé

L’importance de p53 est démontrée par la mutation du gène TP53 dans plus de la moitié des cancers humains. L’activité et la stabilité de p53 semblent régulées en grande partie par son domaine C-terminal. Le gène de p53 humain comme murin code pour plusieurs isoformes. Chez la souris certaines de ces isoformes résultent d’un épissage alternatif conduisant à l’inclusion d’un domaine C-terminal différent appelé AS (Alternative Splicing) ; ces isoformes sont supposées réguler négativement l’activité apoptotique de p53. Pendant ma thèse, j’ai mis en place 2 modèles murins adressant l’impact de délétions ciblées de ces domaines C-terminaux de p53. La souris p53∆AS démontre pour la première fois in vivo que l’activité du suppresseur de tumeurs p53 est régulée par son épissage alternatif C-terminal. Les résultats actuels suggèrent que p53AS est un suppresseur de tumeurs haplo-insuffisant, causant à l’état hétérozygote le développement de lymphomes T infiltrant plusieurs organes. La souris p53∆31 démontre le rôle régulateur du domaine C-terminal « classique » sur l’activité de p53 in vivo. Les données semblent réconcilier les études apparemment contradictoires sur la fonction de ce domaine. Par ailleurs, ces dernières années, les séquences des génomes humain et murin ont permis de rechercher de nouveaux gènes cibles de p53 qui ont changé notre conception des mécanismes de progression tumorale. Pendant ma thèse, j’ai également identifié trois nouveaux gènes qui sont régulés par p53 chez la souris mais pas chez l’homme et qui peuvent avoir des implications dans la tumorigenèse, indiquant des différences entre les réseaux de régulation de p53 chez les mammifères