Contribution à l'optimisation de la prise en charge de la pneumocystose humaine : aspects épidémiologiques, taxonomiques,moléculaires et chimiothérapeutiques

Contribution to optimization of human pneumocystosis managment : epidemiological, toxonomic, molecular and therapeutic aspects

• Auteur / Autrice : Raja Moukhlis Amara
• Direction : Patricia Roux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire et Infectiologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutation (biologie)

Saccharomyces cerevisiae

Sulfaméthoxazole

Pneumocystis carinii

Résumé

Pneumocystis jirovecii, l’agent responsable de la pneumocystose humaine, est un champignon atypique qui reste, à ce jour, non cultivables in vitro. Le traitement de choix de la pneumocystose repose sur l’utilisation du cotrimoxazole (Bactrim®), association d’une diaminopyramidine, le trimethoprime, et d’un sulfamide, le sulfaméthoxazole (SMX). Ces deux antifolates ont pour cible, la voie de biosynthèse de l’acide folique FAS (Folic Acid Synthesis pathway) dont les dérivés sont des cofacteurs importants dans la synthèse de l'ADN. Le SMX inhibe la voie de synthèse de l’acide folique via l’inactivation de la dihydroptéroate synthase (DHPS). Des mutations non synonymes sur ce gène ont été décrites chez Pneumocystis. Ces mutations ponctuelles, au niveau du site de liaison de l’enzyme aux sulfamides, sont responsables de résistance aux sulfamides chez d’autres microorganismes. Le modèle Saccharomyces cerevisaie nous a permis de contourner le problème d'absence de milieu de culture pour Pneumocystis et de tester la résistance aux sulfamides in vitro. En l’absence de système de culture fiable, nous avons transposé la problématique de P. Jirovecii chez la levure, S. Cerevisiae. Ainsi, nous avons montré que la double mutation sur le gène de la DHPS de P. Jirovecii induit une résistance au SMX in vitro en milieu solide et liquide. Une étude prospective large incluant une génotypage systématique du gène de la DHPS et un suivi longitudinal permettrait de confirmer ces résultats. La complémentation de la levure déficiente par l’homologue chez P. Jirovecii est une approche prometteuse pour l’étude d’autres phénomènes chez cet organisme non-cultivable