Rôle physiopathologique des mutations du gène COL4A1 dans le syndrome HANAC (Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneuryms, and muscle Cramps)

Role of COL4A1 mutation in Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneuryms and muscle Cramps (HANAC) syndrome

• Auteur / Autrice : Zhiyong Chen
• Direction : Pierre Ronco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Membrane basale

Maladies héréditaires

Intégrines

Résumé

Le syndrome HANAC (pour Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms, and muscle Cramps) est une maladie héréditaire à transmission autosomique dominante due à des mutations du gène COL4A1. Les atteintes systémiques comprennent des anomalies rénales, musculaires et vasculaires. Dans la première partie du travail, quatre nouvelles mutations COL4A1 et une mutation HSP47 ont été identifiés par des études génétiques. Les sept mutations COL4A1 sont localisées dans le domaine CB3(IV) renfermant des sites de liaison pour plusieurs intégrines. La proximité de sept mutations suggère une corrélation phénotype/génotype du syndrome HANAC. L’identification de la première mutation hétérozygote de HSP47 montre que le syndrome HANAC est une maladie génétiquement hétérogène. Dans la deuxième partie, les études faites avec les fibroblastes des patients montrent que la mutation est responsable d’une rétention des trimères de collagène IV, entraînant un stress du RE. Dans la troisième partie, des souris porteuses d’une mutation Col4a1G495V ont été générées pour étudier la physiopathologie du syndrome HANAC. Les mutants développent des anomalies rénales, musculaires et vasculaires. La similarité entre les phénotypes chez la souris et les symptômes chez nos patients permet de valider les souris Col4a1G495V comme modèle d’étude pour ce syndrome. Par ailleurs, les mutants nouveau-nés présentent des défauts podocytaires et les adultes homozygotes développent une papille atrophique, révélant une perturbation de la voie de signalisation d’intégrine alpha3beta1 chez les mutants. La mutation COL4A1 au sein de CB3(IV) est responsable d’un défaut d’interaction entre le collagène IV et les intégrines