Recherche Avancée

Thèse soutenue

Manipulation NF-kB dépendante de la prolifération et de la mort cellulaire des macrophages par la levure Cryptococcus neoformans

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Auteur / Autrice : Mariem Ben Abdallah
Direction : Sylvie Mémet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Le facteur de transcription NF-B contrôle l’expression d’un grand nombre de gènes cibles impliqués dans la réponse immunitaire, dans l’inflammation, mais aussi dans le contrôle de la prolifération et de la mort cellulaire. Cryptococcus neoformans est une levure ubiquitaire encapsulée responsable de méningo-encéphalite grave principalement chez les individus immunodéprimés. Les macrophages jouent un rôle central dans la physiopathologie de la cryptococcose. De nombreux progrès ont été réalisés dans l’étude des facteurs de virulence de cette levure, mais la réponse des cellules macrophagiques elles-mêmes à l’infection par la levure entière est moins bien explorée. Mon travail met en évidence de nouvelles stratégies adoptées par C. Neoformans pour échapper à la réponse de ces cellules. Dans les macrophages, l’infection par C. Neoformans conduit à l’activation du facteur de transcription NF-κB à la fois par les voies classique et alternative. Cette infection provoque en outre une diminution de la viabilité des macrophages qui reflète à la fois une forte réduction de la prolifération cellulaire et une induction de l’apoptose. L’effet sur la prolifération cellulaire résulte de la modification de l’expression de plusieurs régulateurs du cycle cellulaire ce qui entraîne une perturbation de la division cellulaire et une aneuploïdie, phénomène décrit pour la première fois pour un pathogène fongique. Par ailleurs, l’apoptose induite par C. Neoformans passe par les voies intrinsèque et extrinsèque de mort cellulaire. De façon intéressante, l’inhibition de la prolifération d’une part et l’induction d’apoptose d’autre part impliquent un rôle précis et différent des deux voies d’activation de NF-B dans les macrophages. Ces données contribuent à la compréhension des stratégies mises en place par C. Neoformans pour échapper au système immunitaire et ouvrent de nouvelles voies de recherche à visée thérapeutique pour lutter contre ce pathogène