Identification de(s) gène(s) et des mécanismes pathogéniques responsables d'une nouvelle forme de Protoporphyrie Erythropoïétique Humaine

Genes and mecanisms resposible for a novel variant of erythropoietic protoporphyria

• Auteur / Autrice : Sarah Ducamp
• Direction : Hervé Puy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porphyries

Génétique moléculaire humaine

Photodermatoses

Hème

Résumé

La protoporphyrie érythropoïétique (PPE) est une maladie métabolique héréditaire rare résultant d’un déficit en ferrochélatase (FECH), dernière enzyme de la voie de biosynthèse de l’hème. Ce déficit entraîne l’accumulation anormale de protoporphyrine IX (PP) libre, produit phototoxique déclenchant chez le patient une photodermatose algique et rarement des incidents hépatiques graves. Le mode de transmission original de cette maladie repose sur la cotransmission d’une mutation FECH délétère et de l’allèle FECH hypomorphe IVS3-48C, présent dans la population générale. Quatre familles atypiques sans atteinte FECH ont été identifiées, suggérant l’existence d’un variant de PPE. Les objectifs de cette thèse ont donc été d’affiner la description clinique du phénotype de ces patients, d’identifier l’anomalie moléculaire et de comprendre le mécanisme physiopathologique responsable de l’accumulation de PP. Cette thèse a permis : -1) d’identifier des mutations activatrices de l’acide δ-aminolévulinique synthase isoforme érythroïde spécifique (ALAS2), responsables d’une surproduction d’acide δ-aminolévulinique (ALA). La FECH, bien que fonctionnelle, devient limitante, entraînant l’accumulation de PP libre et PP complexée au zinc. Les mutations responsables de protoporphyrie érythropoïétique dominante liée à l’X (XLDPP) sont limitées à un domaine défini du domaine C-terminal de l’ALAS2 causant sa délétion ou son remplacement, ce qui permet une libération plus rapide de l’ALA. - 2) de démontrer l’existence d’un troisième variant de PPE/XLDPP. Une analyse de liaison pan génomique couplée à un séquençage exomique du cas index a permis de restreindre la liste des gènes candidats