Conséquences cliniques et biologiques des déficiences constitutionnelles du système de réparation des mésappariements de l'ADN chez l'homme

Clinical and biological consequences of constitutional mismatch repair deficiency in human

• Auteur / Autrice : Chrystelle Colas
• Direction : Alex Duval
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique de tumeurs
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Activation

Mutation (biologie)

Syndrome de Lynch

Satellites (génétique)

Résumé

L’inactivation du système MMR (Mismatch Repair) favorise un processus d’instabilité des séquences répétées microsatellites du génome (MSI Microsatellite Instability). Le processus MSI est mutagène mais son rôle dans le processus de transformation cellulaire n’est pas encore précisément établi. Les individus porteurs de mutations constitutionnelles hétérozygotes des gènes MMR sont prédisposés aux cancers du côlon et de l’endomètre MSI (syndrome de Lynch). Les patients porteurs de mutations constitutionnelles bi-alléliques des gènes MMR sont plus rares (syndrome CMMRD, ''Constitutionnal MMR Deficiency'') et présentent une prédisposition sévère à la survenue de tumeurs MSI de localisations très diverses dès l’enfance. Il n’existe pas aujourd’hui de méthode de détection de ces patients avant la survenue d’une tumeur chez eux ou leurs apparentés. Mon travail s’est focalisé sur ce syndrome avec l’objectif de décrire de manière inédite les modifications du génome survenant dans des tissus MMR déficients de ces patients, avant leur transformation. Mes résultats permettent d’établir que : (i) l’instabilité de microsatellites codants n’est pas observée dans l’ADN de lymphocytes immortalisés de ces patients (LBLs, Lignées Lymphoblastoïdes), suggérant que ce processus est contemporain de la transformation de ces cellules ; (ii) l’instabilité de microsatellites non codants est fréquente, conduisant à l’apparition de mutations en culture dans les LBLs de ces patients. Ce trait phénotypique peut être d’intérêt pour aider au dépistage des patients CMMRD. Enfin, je présente une revue exhaustive de la littérature concernant ces patients et l’analyse des corrélations génotype-phénotype